斑马鱼模型在药物毒性与安全性评价中的应用

《斑马鱼模型在药物毒性与安全性评价中的应用》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。

1、DOI:10.16421/j.cnki.1002-3127.2012.03.022·224·毒理学杂志2012年6月第26卷第3期JToxicolJune2012Vol.26No.3methylmercuryinduceddopamineneuronpathologyinC．toxicity［J］．ToxicolScisuppl，2011，120(2):994．elegans［J］．ToxicolScisuppl，2011，120(2):1396．［29］KomatsuL，OlejnikN，TynerKM，etal．Caenorhabditis(收稿

2、日期:2011－11－24)elegansasanalternativemodeltoevaluatenanomaterial中图分类号:R99文献标识码:A文章编号:1002－3127(2012)03－0224－05·综述·斑马鱼模型在药物毒性与安全性评价中的应用111221陈汝家，朱俊靖，周盛梅，辛艳飞，宣尧仙，李春启(1.杭州环特生物科技有限公司，浙江杭州311231;2.浙江省医学科学院安全性评价研究中心)关键词:斑马鱼;药物毒性与安全性评价;体内分析目前国际上公认的药物毒性与安全性评估实验方许多药物，特别是中药、天然药物须经体内代谢后才表法

3、分为体外与体内实验2种。体外实验具有快速、高现生物活性，斑马鱼作为一种可同时、快速评价多种器效和经济等优点，但体外实验通常不涉及药物在体内官毒性的体内研究模型，在评价这类药物毒性与安全的吸收、分布、代谢与排泄，因此筛选结果与整体动物性方面有其独到的优势。④斑马鱼体型小，不仅饲养试验结果可比性差。体内实验能提供可比性较高的筛成本低，而且药物用量少。斑马鱼实验的用药量通常选评估结果，但实验周期较长、成本高，不适用于高通仅为啮齿类动物实验的1/1000至1/100。⑤斑马鱼量筛选等因素又限制了该方法在药物毒性筛选领域的幼鱼体长只有1～4mm，在96孔板单孔

4、内可以放置应用。斑马鱼模型用于新药筛选始于20世纪90年5～7条，可以仅利用卵黄囊中营养存活7d，是目前惟代，由于其快速、经济、预测性好、可比度高的特点，目一适合于微孔板高通量、高内涵、全自动化分析的脊椎前斑马鱼模式动物已被越来越多的药物研发机构应用动物模型。⑥可以结合多种给药方式:一般来说，溶解［1-5］于药物毒性与安全性评价中。在水环境中的小分子物质可以通过斑马鱼皮肤和鳃直接吸收。斑马鱼在受精后72h(hpf)可以吞咽，此阶1斑马鱼药物毒性与安全性评价系统的优势段之后也可以通过口服给药;而难溶于水的药物以及斑马鱼评价系统应用于药物筛选具有先天的优

5、大分子类药物可以通过注射到卵黄囊、静脉窦或者循势:①斑马鱼实验为整体动物研究，能反映化合物吸环系统的方式给药。成年斑马鱼可以通过口腔插管方收、分布、代谢与排泄的过程。而且，斑马鱼与人类基式给药。⑦斑马鱼易于大量繁殖，单次产卵量高，一对因组的相似度高达87%，有与人类近似的毒性特征和斑马鱼每次可以产生100～300个受精卵，可提供大量信号传导通路，斑马鱼的各种器官和组织在解剖学、生单组实验样本，实验统计分析结果可信度高。理学和分子水平上已经被证实类似于哺乳动物，是一种可比性较强的模式动物。②实验周期短，大部分实验能够在1～7d内完成，而大鼠等哺乳动物实

6、验通常需要1个月以上的时间。③斑马鱼在受精后7d内全身透明(图1)，可结合活体染料、荧光示踪、抗体、核酸探针等方法同时观察化合物对多个器官的毒性反应。基金项目:浙江省科技计划项目(2010F10026，2012I37093);“十二五”重大科技攻关项目(2011ZX09301-003)注:受精后120h斑马鱼发育出独立的器官和组织。［6］作者简介:陈汝家，硕士，研究方向:毒理学。图1斑马鱼在受精后6hpf，24hpf，120hpf的发育情况通讯作者:李春启，教授，博士，研究方向:斑马鱼生物技术及新药研发。毒理学杂志2012年6月第26卷第3期JTox

7、icolJune2012Vol.26No.3·225·综上所述，斑马鱼模型系统既具有细胞等体外实验用药量少、实验费用低、周期短、高通量等特点，又具备整体动物实验可观察多个器官、可评价药效学及药动学、可评价代谢物活性等优势。斑马鱼模型系统现已经成功用于药物的发育毒性与致畸性、心血管毒性、肝毒性、行为毒性和肾毒性等一系列评价实验。2发育毒性与致畸性评价自从20世纪60年代出现“沙利度胺致海豹儿事件”后，化合物(药物)的发育毒性与致畸性越来越被注:受精后120h，对照组斑马鱼发育出正常的器官和研究者所重视。EPA将斑马鱼列为惟一的一种评估组织(A);斑马鱼

8、胚胎经1%乙醇处理后，显示躯干畸形，心包、身体水肿、肝脏缺失、眼部变小等一系列畸形特征(B)。环境污染物的动