2型糖尿病骨质疏松相关性研究

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中文摘要2型糖尿病骨质疏松相关性研究摘要目的：骨质疏松症(Osteoporosis，oP)是一种以骨量减少和骨微结构破坏为特征，导致骨强度下降、脆性增加和易于骨折的代谢性骨病综合症。随着工业化加速、人口老龄化和人均寿命延长，骨质疏松发病率逐年增加，目前主要依据双能X线骨密度仪(DEXA)测定骨密度(BoneMineralDensity，BMD)进行诊断和评估，骨质疏松发生、发展与多种因素相关。2型糖尿病骨质疏松是其骨骼并发症之一，2型糖尿病与骨质疏松关系目前尚未完全明确，2型糖尿病骨质疏松骨密度可增加、降低或正常。国内外学者对糖尿病骨量改变进行了大量分析，本研究通过测定糖尿病患者与正常体检者腰椎和左、右髋部骨密度建立数据库，分析年龄、性别、体重指数(BodyMassIndex，BMI)、体表面积(BodySurfaceArea，BS)与OSTA指数(OsteoporosisSelf-assessmentToolforAsiansindex，OSITAindex|)与骨密度关系，为早期发现骨折高危人群做出治疗决策。方法：选取2011年2月至2012年2月本院门诊和住院骨密度检测者396人。其中2型糖尿病患者191人(简称DM组)，男性51人，女性140人。健康个体205人(简称NC组)，男性61人，女性144人。全部受试者均接受双能X线吸收测定仪检测正位腰椎(腰2．4)，双侧股骨(股骨颈、大转子、粗隆间)骨密度，记录性别、年龄、身高、体重，并计算体重指数、体表面积和OSTA指数，进行分析。结果：1DM组与NC组各部位骨密度比较L2、L3骨密度无差异，L4、L2—4、两侧股骨(Neck，GT，InterTro，total)骨密度均有统计学差异(po．4uuo．0∞岔．0．00¨o．oo协o．一一昏-0．8uo．2u∞o．u田¨¨．6uu．o．¨认田_o．0Ⅵoo．一∞oo．o心Ao．一_∞o．0¨心．o．一Ⅵ_-o．0¨一o．∞一uo．o一一o．9甙oo．9¨∽o．9uuo．心∞uN．oooo．012o．ou一-o．0¨∞．1．5时¨o．一q—o．o¨ou．20u-0．9Ⅵ一．2．0心，7A．90¨o．9¨_o．3¨认o．60A-0．4∞A．o．6J7昏o．6q—o．u小时o．_Aqo．认A口o．西∽一o．¨ouo．认。西¨．3uⅥo．o心#o．0uA-0_o∽A．1．60Ⅵo．18Ao．uⅥou．20一．1．0uq-I．心∞qA．_缸uo．心∞N¨．3¨qo．西一协-0-5∽q_0．6ⅥNo．6西¨o．uN_o．0¨uo．协ANo．协oAo．¨一∞o．u一¨_、a∥一o_认一≯o暑c一一iv∞叶～atoo∞一oo口。一o∞_∞硷一OC口，o聆叶o∞∞_05∞譬∞一≮∽is∥o一≤ooo，ig}l^fe§cI．田罨0an厶pNo，阳。警厶。叶，H∞o—o叫∽∽仂∽功noj∽一po一噼巾jcIo工．∞昀o∞譬_【∞∽o∽一》N．一o¨o．oooo．ouⅥ-o．0协一-1．3@uo．_I心ou．0uN一．2一∞．1．7qⅥ-1．7一心-2．3A西．I．ou¨u．5u岔_．3uuo．o口吼o．9寸Ⅵo．¨¨_o．o口oo．uo甙o．_∞甙_0．oo西-o．ouuo．ou¨_I．70心-0．一@¨-0．0¨西_3．西AA一．3Aou．5一寸-5_6uo．0．9Ⅵ一．0．¨o心-1．3小。一．20u一．4u小-1．2夺．7o．u#Ⅵo．∞u认o．一q∞o．NuNo．15Ⅵo．¨o∞N．6岔¨o．o¨Ao：ou∞-o．0小牡．1_4∞岔o．NNqo．0A昏一．8一西-l-2一¨．1．40—u．6uo一．一qⅥo．u心一o．quu-1．一u∞-0．6一∞o．∞∞oo．NA牟o．6田qo．A小昏o-2Auo．认u∞o．∽∞N 研究论文'呈砻b呈目∞gaU■o莹器呈是墨蚕fh∞2CU■o亭吖暑o莹器呈黾墨蚕Cf+(q三PC_Oq—O仓6p969b∽O．-。t。二6oo一呈．宇口∞b警§墨泰晷豪蛮_·二j“u．昏u舌”∽b哩文雩暑●"．-厶9∽§O兰A二二uo苫已鎏叠驾禹蕃口丢芎g酸-。=S∽口一、JNuU_·葛按苫过葛口’o口‘．r50岁人群骨微结构发现骨皮质有显著变化：男性女性皮质孔隙分别增加91％、56％，总孔洞体积增加77％、61％，平均孔径直径增加9％、8％¨⋯。本研究发现糖尿病患者与健康者年龄与骨密度呈负相关。由于各年龄阶段骨量为成熟期骨峰值和丢失量之差，骨密度在青壮年时期达到高峰，之后随年龄增加逐渐丢失，最终发展为骨质疏松。腰椎骨折患者和动物实验中均发现随年龄增加，骨细胞死亡增多、骨强度下降，氧化应激、雌激素缺乏、内生糖皮质激素增多、缺乏体育锻炼是年龄相关骨细胞死亡的重要原因。骨细胞减少，释放抑制骨重建细胞因子减少，骨脆性增加；骨微损伤修复过程起重要作用的信号因子发生紊乱，如炎性因子、前列腺素、硬骨素、NF．r,B受体和巨噬细胞集落刺激因子等；骨细胞死亡后，脉管系统分布减少、骨矿化结晶度降低和细胞间液水合作用下降，另外，年龄增大机体各系统功能衰退，体内钙磷维生素D吸收合成减少，骨生长代谢受限，均会导致骨强度下降、骨密度降低n1|。3性别对骨密度影响俞琳【12】分别测定不同性别糖尿病患者和健康体检者松质骨密度和皮质骨密度，发现糖尿病组骨密度低于体检组，且男性松质骨密度、皮质骨密度分别高于本组女性。本研究发现糖尿病患者与正常体检者骨密度与性别相关，男性骨密度高于女性。女性绝经后，卵巢功能衰退，雌激素分泌急剧减少，增加细胞因子如IL一1、IL一6、TNF．0【、前列腺素局部合成或敏感性，导致骨吸收增加，骨重建活跃，骨量丢失，严重可发生骨质疏松【．13J。Riggs等114]提出绝经后妇女骨质疏松存在早期快速骨量丢失和晚期缓慢骨量丢失两阶段。由于雌激素抑制单核前体细胞向破骨细胞转化和成熟破骨细胞活性，因此绝经早期，雌激素缺乏，骨吸收不受限、骨转化增加，尿钙排泄增加，PTH分泌轻度抑制，肾脏合成1,25(OH)2D3减少；晚期血清PTH水平逐渐升高，骨吸收增加。因此雌激素是造成男女骨量差异的主要原因。 研究论文4BMI对骨密度影响由于体重受个体身高影响较大，采用BMl分层可在一定程度上消除身高因素，更好反映体型及肥胖水平对BMD的影响。Saarelainen等【15】对绝经后妇女10年后续调查发现，超重者在更年期前达到较高骨密度峰值，并非通过降低围绝经期和绝经后骨流失而保护骨密度，体重改变程度影响骨量丢失速率。Joanna掣16】发现绝经后妇女体重、BMI与骨密度正相关。Andreoli等【17】研究发现肥胖可显著降低骨质疏松患病率，但骨量减少患病率无明显下降。本研究显示BMI与骨密度呈正相关，与国内外多数研究结果一致[18-201。BMI对BMD可能影响途径为：(L)BMI大者可增加对骨骼的机械应力，成骨细胞和骨细胞具有接受应力、负重等力学机械刺激的接受体，在适当范围内所受应力越大，刺激负重骨生长和延缓骨量丢失作用越强。有研究认为体重是腰椎和股骨骨量最重要的预测因素之一【21】；(g)BMI大者脂肪组织含量多，由脂肪组织转化的雌激素通过与成骨细胞膜表面激素受体结合，骨细胞表达骨保护素增加，导致破骨细胞活性降低，骨吸收减少；③脂肪细胞因子：如脂联素具有减少破骨细胞前体细胞增殖，促进破骨细胞凋亡作用[221。瘦素刺激骨髓向成骨细胞分化，抑制向破骨细胞分化皿31，通过调节OP／OPG一配体平衡抑制破骨细胞的活性，直接作用于骨组织，刺激骨形成，维持骨量与骨质量[24-25】；④低BMI者可反映机体的综合营养状况，营养不良、钙缺乏、维生素D不足直接影响骨重建平衡【261。但有研究认为BMI与BMD非正相关关系，E．A．Greco等【z刁指出并非BMI越大对骨量保护作用越好。超重组(BMI>30kg／m2)骨骼情况无明显异常，骨量减少和骨质疏松患病率低于正常体重组(25kg／m240kg／m2)骨密度显著降低，骨量异常者数量明显增多。Dogan等[2el研究发现男性超重组与肥胖组髋关节骨密度无明显差异，各组腰椎骨密度也无明显差异。Zhao等【291系统评价了肥胖与OP关系，指出尚无统一结论需进一步研究确定。5BS对骨密度影响刘石平掣叫J研究发现BS对不同部位骨质疏松的患病风险和骨折危险的影响不同。tJ、BS者骨质疏松患病率和风险明显增加，大BS者患病率和风险显著下降，在髋部表现尤为明显，d,BS组骨质疏松患病风险是大BS组的26．4倍。本研究也发现BS与骨密度呈正相关，可能与BMD受年龄影 研究论文响较大及老年妇女存在身高变矮和椎体压缩性骨折的影响有关，导致BS变小和BMD下降。钟毓瑜等【18l研究显示BS与各部位骨密度呈正相关，相关系数高于身高、体重、BMI，不同BS组间骨密度、身高、体重差异有统计学意义，女性随着BS增加各部位骨密度也增加，说明BS对骨密度降低或骨质疏松可能比BMI有更好的预测作用。杨春云等【3”研究还发现不同年龄组不同BS组间骨密度比较结果均为：大BS组高于中BS组高于小BS组。BS与各部位BMD关系在男性和女性均高于其他指标，且不同BS组间BMD差异显著，d',BS骨密度低，大BS骨密度高。因此，体格相对瘦小的成年女性维持适当体重或体表面积，及时检测骨密度，将有利于保持或提高骨量，降低患骨质疏松和骨折风险。62型糖尿病对BMD影响高血糖通过各种途径影响骨密度。GC．Isaia等【32】研究发现糖尿病组与对照组L2．L4、ward区骨密度无明显差异，髋部(neck、troch、inter)骨密度有统计学差异。Baoxinli等【33】研究发现糖尿病患者腰椎骨密较对照组低。Chen等【341与Yaturu等【351研究结果表明2型糖尿病患者较正常者骨密度低，骨折风险高。本研究发现糖尿病患者除腰2、腰3外其余部位骨密度均低于对照组。可能原因如下①高血糖导致渗透性利尿，钙、磷、镁等排泄增加，血清钙、磷、镁浓度降低，低血钙及低血镁刺激甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺素(PTH)分泌增多【351，破骨细胞活性增强，骨密度下降，导致骨质疏松m】。②胰岛素样生长因子(IGF)通过激活mTOR(mammaliantargetofrapamycin)刺激间质干细胞(MSCs)分化为成骨细胞[371，刺激有丝分裂，增加细胞数量，促进骨基质形成，抑制骨胶原降解138,39]。高血糖抑制IGF合成和释放，因此IGF分泌减少与2型糖尿病的骨形成降低有关【40’411。③长期高血糖，导致糖基化合物堆积，成骨细胞对骨胶原蛋白黏附能力下降，产生过多晚期糖基化终末产物(AGEs)，影响成骨细胞增殖及骨形成[42,431，还可作用于多种细胞表面AGE受体，产生多种细胞因子，如白细胞介素l(interleukin．1，IL—1)和IL．6(interleukin．6，IL．6)等，促进破骨细胞形成，增加破骨细胞活性，导致骨吸收增加m·451。④胰岛素通过直接与间接方式影响骨密度：动物实验表明缺乏胰岛素受体的小鼠成骨细胞分化严重受损，细胞凋亡增加，导致新生小梁骨受损【46】；胰岛素还可降低性激素结合蛋白含量，使游离雌 研究论文激素与睾酮含量增多，抑制IGFBP．1，增加成骨细胞对IGF一1敏感性，保护骨组织【47】；⑤2型糖尿病慢性并发症，如糖尿病肾病、血管及神经病变均会不同程度影响骨密度H749】。JinweiXia等刚研究表明2型糖尿病患者存在骨代谢异常：骨形成标志物．反映成骨细胞活性和骨吸收标志物．反映破骨细胞活性水平不一致，骨形成下降，骨转换率降低。血清碱性磷酸酶(ALP)在骨形成和骨盐沉积中起重要作用，并且是评价骨形成和骨转化的重要标志物。血清骨钙素(OC)是评价成骨细胞功能的特异标志物，在骨盐沉积、抑制异常羟磷灰石结晶和软骨矿化过程中起重要作用。DPD／Cr是诊断早期OP的敏感标志物。试验结果表明DM组ALP显著下降，骨质疏松患者OC低于对照组，DPD／Cr高于对照组。且高血糖水平抑制成骨细胞合成OC能力，抑制骨形成【511。目前2型糖尿病引起骨密度降低及骨密度发生改变的部位仍存在不同结论[52-54]。Hadzibegovic等【55】研究发现女性2型糖尿病患者腰椎、股骨骨密度高于对照组，桡骨骨密度无明显差异。Hofbauer等网发现2型糖尿病绝经后妇女骨密度高于对照组，但髋部骨折风险高于对照组1．7倍。Abdalwahed等[571荟萃分析美国、加拿大、英国、中国、日本等20个国家47项研究，其中26项研究显示2型糖尿病患者BMD高于对照组，13项研究显示BMD下降，其余显示无明显改变。不同文献报道2型糖尿病患者骨密度结果的不同可能与以下因素有关：①研究对象数量及纳入条件不同，如样本数量少、患者长期依从性差、不同地区种族、饮食、生活方式差异等因素[47,581。②由于仪器不同，测量方法和部位不同其诊断标准不一致。③诊断和治疗的影响：血糖水平影响BMD，糖尿病骨质疏松组血糖控制较非骨质疏松组差，使用胰岛素治疗患者骨密度高于非胰岛素治疗型59J。④骨折危险因素是影响骨质疏松的重要方面，分析危险因素需要大量样本依照标准化条件纳入，各研究并未引入而造成结果差劓551。7OSTA诊断骨质疏松准确性与临床应用。OSTA是临床评估骨质疏松风险的一种敏感性较高且操作方便的初筛工具，依据年龄和体重进行快速评估，即(体重／Kg．年龄／岁)水O．2。当受试者OSTA检测结果≤．1(中度风险以上)建议检测骨密度。以OSTA指数划分检查者骨密度160]，三种不同风险程度人群0P患病率分别为26．4％、58．3％和84．5％。本研究发现OSTA指数与骨密度负相关，即OSTA 研究论文指数越大，骨密度越低，骨折风险越高。目前，以OSTA指数筛查骨质疏松症的研究已越来越多[61,621。危险评价工具的筛查效果根据敏感度、特异度和接受者操作特征曲线(ROC)下面积(AUC)等指标衡量。KohLK等163]发现亚洲人群以OSTA≤．1为分界点筛选40岁以上女性和男性骨质疏松，敏感度达97．56％和90．91％，特异度则分别为59．19％和66．12％，AUC均为O．85。张浩等畔】研究中，以OSTA<．1为分界点，敏感度达93％，特异度28％，AUC达到O。73，敏感度较高，特异度较低。娄东辉等【65】用OSTA指数识别绝经后女性BMD情况，OP患者ROC曲线下面积为O．734(95％CI：0．638．0．831，P=-0．000)，准确性中等。文献结果表明，不同地区的OSTA指数截点值存在差异，吴涛【66】对四川省汉族绝经女性的研究认为，OSTA应用于中国大陆地区围绝经期及绝经后妇女时，以2、．2作为低风险、中、高风险的临界点较合适。楼慧玲等I：60】的研究认为以OSTA=．1为低、中风险的截点最佳。当OSTA指数取不同截点区分骨质疏松危险性时，一般为敏感性高于特异性，选择敏感性高的截点，有利于筛选出更多的低骨量人群。对于本研究人群，如何选取风险临界值达到最优敏感性与特异性，待进一步研究后确定。结论1．2型糖尿病患者腰4、总腰椎、两侧股骨骨密度低于对照组，腰2、腰3、骨密度无差异。2．高龄、高危OSTA水平是骨质疏松危险因素，BMI、BS是骨质疏松保护因素。 研究论文234567891Ol2参考文献LiN，OuP，ZhuH，eta1．Prevalencerateofosteoporosisinthemid—agedandelderlyinselectedpartsofChina．ChinMedJ(En91)，2002，115(5)：773-775薛延．骨质疏松症的流行病学概况．新医学，2007，38(1)：7-8龙贵平，王茹．健康体检骨密度测定4856例分析．中国保健营养．2012，(8)：394—394BielemannRM，Martinez·MesaJ,GiganteDP．Physicalactivityduringlifecourseandbonemass：asystematicreviewofmethodsandfindingsfromcohortstudieswithyoungadults．BMCMusculoskeletDisord，2013Mar4；14：77．doi：10．1186／1471-2474—14-77TatsunoI,TeranoT,NakamuraMeta1．Lifestyleandosteoporosisinmiddle-agedandelderlywomen：Chibabonesurvey．EndocrJ．2013Jan18．Epubaheadofprint徐定波，涂萍，吴和平等．南昌地区成年男性骨密度现状及与吸烟关系的研究．现代预防医学，2012，39(18)：4866．4867，4869张晓梅，刘赢，吴瑶强等．中国丹东地区满族不同年龄人群骨密度及骨质疏松症患病率的调查．中国骨质疏松杂，2011，17(2)：134．138季志民，马亚红．北京城区居民骨密度随年龄变化的特点一3285例骨密度测定结果分析．中国骨质疏松杂志，2011，17(8)：687．690E1MaghraouiA，GhaziM，GassimSeta1．RiskfactorsofosteoporosisinhealthyMoroccanmen．BMCMusculoskeletDisord，2010，11(148)：148NicksKM，AminS，AtkinsonEJ，eta1．Relationshipofagetobonemicrostructureindependentofarealbonemineraldensity．3BoneMinerRes，2012，27(3)：637—644ManolagasSC，ParfittAM．Whatoldmeanstobone．TrendsEndocrinolMetab，2010，21(6)：369—374俞琳．2型糖尿病与骨质疏松相关性的临床研究．中国医药指南，2011，9(31)：147—14834 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研究论文———————————————————————————————————————————————一doi：lO．7666／d．y995136————————————————————————————————40————————一‘_______●__●_____-—______-__'-______--_————_●__--——一 综述综述骨钙素与糖脂代谢研究进展骨钙素(Osteocalcin，OC)为成骨细胞特异性分泌的一种胶原蛋白。既往研究将其作为骨转化生物标志物探讨骨代谢、监测骨质疏松和控制病情进展的良好指标，近期发现骨钙素还可作为骨组织分泌的激素参与能量代谢。本文将从基础与临床研究综述骨钙素在糖脂代谢作用中新进展。1骨钙素简介骨钙素(Osteocalcin，OC)是由成骨细胞、成牙质细胞、软骨细胞分泌的一种特异性非胶原酸性糖蛋白。由49个氨基酸残基组成，分子量5800Da，17、21、24位均为依赖维生素K的Y羧基谷氨酸残基，故又名羧基谷氨酸蛋白(boneglaprotein，BGP)，23、29位半胱氨酸形成分子内二硫键，16．25位氨基酸在Ca2+存在下形成O【螺旋，使3个谷氨酸残基位于同一方向排列，促进结合羟基磷灰石n1(见附图1)。骨钙素沉积于骨基质，与其他蛋白质和细胞膜表面受体相互作用，在骨吸收和骨形成过程中释放入循环。骨吸收过程分泌的酸性物质可使已羧化骨钙素重新脱羧释放入血。因此循环中包括正常成熟骨钙素和羧化不全骨钙素(undercarboxylatedosteocalcin，ucOC)。血清骨钙素浓度反映骨转换程度，是成骨细胞功能和骨质矿化的特殊标志物121。羧化不全骨钙素可反映维生素K吸收程度，具有促进胰岛p细胞增殖、增强胰岛素分泌与敏感性和调节机体能量代谢等作用D1。2骨钙素对糖代谢影响2．1动物实验基础Lee等¨1应用基因改造小鼠模型研究OC对能量代谢的影响。小鼠Esp基因编码成骨细胞表达的OST-PTP，一种跨膜受体样酪氨酸磷酸酶，通过调节丫一羧化水平下调OC活性。Esp缺失小鼠(Esp士)骨钙素活性增加。实验发现新生Esp。小鼠血糖水平较野生型小鼠降低3倍，甚至检测不到，成年后血糖水平仍低于正常值。血糖持续偏低是由于小鼠存在严重高胰岛素血症和高C肽血症，由于胰岛素抑制胰高血糖素水平正常。腹腔注射葡萄糖刺激胰岛素分泌实验(GSIS)显示Esp4小鼠胰岛素分泌增加 综述高于野生型。葡萄糖耐量实验(GGT)显示Esp。小鼠对葡萄糖耐受程度高于野生型。免疫组化分析显示胰腺胰岛素含量，胰岛体积和p细胞含量增加。Ki67免疫印记检测显示5天及1月Esp小小鼠13细胞分别增加了60％和300％。胰岛素耐性实验(ITT)显示Esp小小鼠胰岛素敏感性高于野生型。高胰岛素正葡萄糖钳夹试验显示Esp乒小鼠较野生型小鼠稳态葡萄糖输注率增加50％以上，这是由于胰岛素刺激肌肉、脂肪和肝脏对葡萄糖摄取增加。分子学研究显示Esp小小鼠在肌肉和肝脏表达的胰岛素作用靶基因Pgcla高于野生型。另一种骨钙素基因敲除小鼠模型(OC小)，血糖水平较野生型小鼠高，胰岛素水平低。GSIS、GTT、ITT和高胰岛素正葡萄糖钳夹试验显示胰岛素分泌、胰岛素敏感性和葡萄糖耐受程度均低于野生型。胰岛体积和数量，p细胞质量，胰腺胰岛含量和胰岛素免疫活性降低。Ki67免疫印记检测显示OC#小鼠p细胞增较野生型减少两倍，在骨骼肌和肝脏表达的胰岛素作用靶基因也减少。细胞周期蛋白D2和Cdk4是p细胞增殖必需的基因，重组骨钙素可诱导此基因表达¨1(见附表1)。皮下注射重组骨钙素可改善糖耐量与胰岛素抵抗。动物实验中用不同浓度葡萄糖处理成骨细胞，第三天高糖组细胞增殖率最高，经胰岛素处理引起0C分泌，与无处理组比总OC与unOC分泌量增加40％。免疫组化、逆转录实时定量PCR等结果也显示经胰岛素处理ucOC分泌增加。因此说明ucOC是动物体内降低血糖、促进胰岛素合成、改善胰岛素抵抗的主要成分，骨组织通过ucOC与胰岛素通路相互作用调节糖代谢¨1。2．2胰岛素通路与成骨细胞间存在反馈调节循环成骨细胞表面表达有功能胰岛素受体，为啮齿类动物Esp磷酸化底物(人类为PTNl与PTN2两种基因)表达生成跨膜受体样酪氨酸磷酸酶即OST-PTP，可上调OC活性‘71。胰岛p细胞合成分泌胰岛素，与胰岛素受体结合，促进成骨细胞分化，刺激OC合成分泌。OC首先在粗面内质网合成98个氨基酸组成的蛋白质前体，随后水解为23个氨基酸残基的前肽与骨钙素前体(75aa)，前肽指导骨钙素前体转移至内质网进行维生素K依赖的羧化作用，生成羧化完整的骨钙素。华法林可抑制羧化过程№1。另外，胰岛素信号通路偶联Runx2抑制OPG／RANKL系统下游通路Twist2与Foxol，Fox01为胰岛素通路负反馈调节因子¨1，因此骨保护素(osteoprotegerin，OPG)表达下降、Tcirgl表达增多，破骨细胞成熟受抑、 综述骨吸收加强tlol,破骨细胞中碳水化合物在碳酸酐酶II作用下生成碳酸氢盐和一个质子，质子通过细胞基底刷状缘处特异空泡状质子泵跨过细胞膜，使骨基质pH下降至4左右成为酸性环境。Tcirgl编码空泡质子泵亚单位，为骨基质成为酸性环境提供保证，CICN7编码氯离子通道，主动转运氯化物维持细胞膜两侧电荷平衡1111。酸性pH使骨量流失，利于骨钙素脱羧作用，但仅第17位氨基酸残基脱羧仍保持OC功能。因此循环中ucOC来源于维生素K摄入不足所致的羧化不全和破骨细胞骨吸收中的脱羧作用。血循环中存在OC与ucOC两种形式[t2l,研究发现unOC与p细胞功能有关，OC与胰岛素抵抗有关n3‘141。GPCR6A为胰岛p细胞表达的一种新型骨钙素G蛋白偶联受体，由细胞外高Ca2+与氨基酸激活，广泛分布于脑、肝、肾、胰腺、骨骼等。GPRC6A-卜小鼠与OC缺乏小鼠表现相同代谢表型：高血糖、葡萄糖不耐受、胰岛素抵抗、骨质疏松和脂肪肝¨舳。骨钙素与GPCR6A结合促进胰岛p细胞分泌胰岛素，完成循环。葡萄糖通过细胞转运机制进入成骨细胞，作为能量来源产生ATP，合成细胞基质，同时调节体内糖代谢平衡n6’171。(见附图2)2．3临床研究Lm等“81报道韩国2型糖尿病绝经后妇女OC水平显著低于血糖正常者和空腹血糖受损者，且高OC组空腹血糖和HbAlc低于低OC组。一项对印度男性研究发现2型糖尿病OC明显降低1191，与多数研究结果相似弛o’2¨。健康年轻人OGTT实验发现急性糖负荷可导致OC水平迅速下降“21。总OC下降可作为2型糖尿病的独立预测因素乜¨。Kindblom等弛41对瑞典老年非糖尿病男性研究发现OC与空腹血糖、空腹胰岛素水平、胰岛素抵抗负相关，对澳大利亚老年男性乜日和美国黑人与非西班牙裔白人心阳的研究也有相似结论。这些研究提示OC水平降低可能导致糖尿病发生和发展。一项对中国上海新诊断糖尿病患者和糖耐量正常者的研究表明血清OC与空腹血糖、HbAlc负相关，与空腹胰岛素水平、13细胞功能正相关，与胰岛素抵抗无关[20l。分析结果差异的原因有①各研究纳入人群不同，糖尿病患者糖代谢异常会影响OC水平，即使OC能够独立调节血糖这种作用也可能会被叠加掩盖，正常人无代谢紊乱因而更容易观察到OC对血糖、胰岛素与胰岛素敏感性的影响。②不同国家，种族、基因、饮食习惯不同，同一地区研究对象年龄、性别、月经情况、体力运动 综述不同均会影响研究结果“7’2sl。ucOC在临床也有广泛研究。健康儿童ucOC水平与胰岛素分泌正相关，糖尿病前期儿童p细胞功能障碍与ucOC含量降低一致乜9’301。应用高胰岛素一正葡萄糖钳夹技术检测2型糖尿病患者胰岛素抵抗性实验结果显示：ucOC与胰岛素抵抗无关1311。Bullo等‘321研究提出总OC与ucOC可预测老年心血管疾病高危人群胰岛素敏感性与B细胞功能。一项对日本2型糖尿病男性患者的研究发现，ucOC与空腹血糖、HbAlc和体脂负相关，绝经后女性ucOC仅与HbAlc负相关“1。另一项目本老年男性研究发现ucOC与血糖水平、胰岛素抵抗负相关[331。Yoshida等D钉发现高维生素K摄入可促进OC羧化，ucOC％降低，改善胰岛素敏感性。一项韩国糖尿病或糖尿病前期男性的研究发现，ucOC与空腹血糖、OGTT-2h血糖负相关，与p细胞功能正相关，与胰岛素抵抗无关n310综上临床研究结果与动物实验略有差异，临床研究OC与ucOC均与糖代谢有关；ucOC与血糖升高有关，与胰岛素水平及胰岛素抵抗程度关系尚有争论，需进一步研究确定。3骨钙素对脂代谢影响3．1动物实验基础成骨细胞与脂肪细胞共同来源于骨髓中多能胚胎干细胞，是骨髓基质中主要细胞系，具有分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞和成肌细胞等干细胞特点，广义称为间充质祖细胞。依据转录因子决定分化方向“日(见附图3)。PPAR-T通路具有调节脂肪细胞分化和脂质稳态作用，近期被报道还具有抑制成骨细胞分化和骨钙素表达作用，离体与在体实验均发现氧化脂质抑制成骨细胞前体向成骨细胞分化和矿物质积累136]，并且诱导内皮细胞释放单核细胞趋化因子和巨噬细胞集落刺激因子，这些因子是成骨细胞分化重要的催化剂。另一方面导致动脉粥样硬化的脂质抑制成骨细胞分化¨”。动物实验Esp斗小鼠较野生型脂肪细胞数量减少，但体积增大，血清甘油三酯水平低。代表脂肪合成与脂肪摄取作用的C／EBPa、Srebplc、脂肪酸合成酶(Fattyacidsynthase，Fas)与脂蛋白酯酶(Lipoproteinlipase．LPL)基因表达无明显差异，脂解作用Perilipin与甘油三酯脂肪酶(T91)基因表达减少，说明脂肪分解作用被抑制。Esp4与野生型小鼠隔夜禁食 综述游离脂肪酸含量均未增加。OC4小鼠脂肪含量，脂肪细胞数量和甘油三酯含量增多。OC4小鼠脂联素水平显著低于野生型，其他脂肪因子无改变。脂联素用作靶基因表达也降低1371。(见附表．1)这些观察结果可表明骨与脂代谢通过OC在内的共同通路互相作用。3．2临床研究临床研究OC与脂代谢结果仍存在争议。Zhou等‘2∞在一项2型糖尿病横断面研究中男性HDL—C与OC负相关，绝经后女性甘油三酯与OC正相关。其他研究却显示OC与脂代谢变化指标无相关‘38’3¨。对中国男性2型糖尿病患者研究发现OC与HDL．C正相关，与TC负相关[401。一小部分研究显示美国黑色人种与非西班牙白人中OC与甘油三酯负相关，与HDL—C无相关‘261。青年人群中总OC与BMI负相关，羧化完全OC与BMI、LDL．C负相关，与脂联素直接相关，ucOC与BMI、胆固醇、脂联素均无关141|0结果不一致性有许多原因造成：不同实验OC浓度不同、环境、饮食、种族、脂肪含量和实验设计。4骨钙素、糖代谢与脂代谢间相互调节脂联素是由脂肪细胞分泌的一种激素蛋白，纤维母细胞与成骨细胞也可表达。分子结构与补体Clq亚单位有高度同源性，N端包含胶原结构C端包含球状结构域，经蛋白水解酶作用C端产生球状gAcrp30片段，比完整结构作用更强。脂联素有两种受体，AdipoRl主要存在于骨骼肌，高度亲和球状gAcrp30片段，促进葡萄糖利用和脂肪酸氧化，AdipoR2主要存在于肝组织，增加胰岛素敏感性，减少非酯化脂肪酸外流，增加脂肪酸氧化和减少肝糖原输出124]。脂联素基因敲除小鼠葡萄糖不耐受、血浆血浆游离脂肪酸(FFA)清除延迟，肌肉中脂肪酸转运蛋白1(FATP．1)基因表达明显降低，脂肪组织中肿瘤坏死因子伐(n妤．仅)分泌和基因表达增加，并且较正常小鼠更易产生高脂饮食诱发的胰岛素抵抗。相反脂联素过度表达小鼠胰岛素敏感性增加、葡萄糖耐受改善，非酯化脂肪酸减少[3．51。动物实验发现OC通过脂联素调节胰岛素敏感性。给1月龄Esp一。及野生型小鼠注射金硫葡萄糖破坏下丘脑腹内侧核造成食欲过盛，注射3月后野生型小鼠表现为肥胖、甘油三脂增多、葡萄糖耐量受损以及胰岛素抵抗，Esp4小鼠体型依旧消瘦，脂肪垫含量、血清甘油三酯含量与注射PBS的野生型小鼠无明显差别。以高脂饮食饲喂野生型与Esp山小鼠6周， 综述野生型小鼠体重增加明显高于Esp小，并出现糖耐量受损及胰岛素抵抗“1。体外共细胞培养实验中以羧化的OC及细菌产生ucOC分别处理脂肪细胞及胰岛细胞结果表明仅ucOC能够诱导脂联素表达以及胰岛素与胰岛细胞增殖标志物细胞周期素(Cyclin)表达‘51。通过基因技术产生的杂合子0C+／-$11Adiponectin+／"小鼠血糖、胰岛素水平、GSIS胰岛素分泌均在正常范围，但胰岛素敏感性明显降低。同时脂联素水平较野生型也明显降低。Esp小小鼠胰岛素敏感性增加，调节胰岛素抵抗性的抵抗素水平无改变，反应胰岛素敏感性的瘦素水平也无变化，脂联素表达却增加2．3倍，脂联素作用靶基因Acyl．CoA氧化酶，Ppara和Ucp2表达也增加¨1。因此推测OC通过脂联素调节胰岛素敏感性。对中国肥胖青少年研究显示脂联素与空腹血糖水平、TG负相关，与HDL．C正相关乜7’421。一项中国老年男性大样本研究发现，OC与空腹胰岛素、HOMA．IR、甘油三酯、总胆固醇负相关，与HOMA．B正相关。男性经年龄校正后OC与空腹血糖、2h口服葡萄糖耐量负相关，绝经后女性OC与腰髋比、LDL．C、C反应蛋白负相关，与脂联素正相关。另外，绝经女性脂联素是OC独立相关因素，OC是男性与女性胰岛功能独立相关因素“¨。以上基础及临床研究说明糖代谢与脂代谢通过胰岛素、骨钙素等激素调节反馈，维持稳态。图．1骨钙素分子结构 综述Dcellsofthepancreas图．2骨保护素在糖代谢中作用，弋—／，’图．3间充质祖细胞的分化(i西、’h——，五卫五E圆47 综述表．1Esp小与OC壬小鼠代谢表型对比Esp‘|‘OC‘|‘严重低血糖伴随高胰岛素血症致初生仔畜死亡胰岛素敏感性增加胰岛素分泌增加胰岛13细胞质量体积增加脂联素表达增加能量消耗增加体重降低脂肪积累血清甘油三酯与游离脂肪酸含量低血清羧化不完全骨钙素水平显著增高高血糖胰岛素敏感性降低胰岛素分泌减少胰岛B细胞质量体积降低脂联素表达减少能量消耗减少异常肥胖血清甘油三酯含量高未表达骨钙素 综述1234567891O11参考文献GundbergCM，LianJB，BoothSL．VitaminK-dependentcarboxylationofosteocalcin：friendorfoe7．AdvNutr,2012，3(2)：149—157AtalayS，ElciA，KayadibiHeta1．Diagnosticutilityofosteocalcin，undercarboxylatedosteocalcin，andalkalinephosphataseforosteoporosisinpremenopausalandpostmenopausalwomen．AnnLabMed，2012，32(1)：23-30KanazawaI,YamaguchiT,YamauchiMeta1．Serumundercarboxylatedosteocalcinwasinverselyassociatedwithplasmaglucoselevelandfatmassintype2diabetesmellitus．OsteoporosInt，2011,22(1)：187-194LeeNK，SowaH，HinoiEeta1．Endocrineregulationofenergymetabolismbytheskeleton．Cell，2007，130(3)：456—469FerronM，HinoiE，KarsentyGeta1．Osteocalcindifferentiallyregulatesbetacellandadipocytegeneexpressionandaffectsthedevelopmentofmetabolicdiseasesinwild．typemice．ProcNatlAcadSciUSA，2008，105(13)：5266—5270WuHYuT,ZhangXHeta1．1，25(OH)2D3inhibitsthedeleteriouseffectsinducedbyhighglucoseonosteoblaststhroughundercarboxylatedosteocalcinandinsulinsignaling．JSteroidBiochemMolBiol，2012，132(1—2)：112·119DucyP．Theroleofosteocalcinintheendocrinecross—talkbetweenboneremodellingandenergymetabolism．Diabetologia，2011，54(6)：1291-1297NeveA，CorradoA，CantatoreFP．Osteocaltin：Skeletalandextra-skeletaleffects．JCellPhysiol，2013，228(6)：1149—1153YangS，XuH，YuSeta1．Foxolmediatesinsulin—likegrowthfactor1(IGF1)／insulinregulationofosteocalcinexpressionbyantagonizingRunx2inosteoblasts。JBiolChem，2011,286(21)：19149-19158AmelioPD，PanicoA，SpertinoE，IsaiaGC．Energymetabolismandtheskeleton：Reciprocalinterplay．WorldJOrthop．2012，18；3(11)：190—198NgKW．Regulationofglucosemetabolismandtheskeleton．Clin49 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综述222324252627282930PaldaniusPM，IvaskaKK，HoviPeta1．111eeffectoforalglucosetolerancetestonserumosteocalcinandboneturnovermarkersinyoungadults．CalcifTissueInt，2012，90(2)：90—95NgarmukosC，ChailurkitLO，Chanprasert3’othinSeta1．Areducedserumleveloftotalosteocalcininmenpredictsthedevelopmentofdiabetesinalong．termfollow．upcohort．ClinEndocrinol(Oxf)，2012，77(1)：42—46KindblomJM，OhlssonC，LjunggrenOeta1．PlasmaosteocalcinisinverselyrelatedtofatmassandplasmaglucoseinelderlySwedishmen．JBoneMinerRes，2009，24(5)：785—791Ye印BB，ChubbSA，FlickerLeta1．Reducedserumtotalosteocalcinisassociatedwithmetabolicsyndromeinoldermenviawaistcircumference，hyperglycemia，andtriglyceridelevels．EurJEndocrinol，2010，163(2)：265-272SaleemU，MosleyTHJr,KulloIJ．Serumosteocalcinisassociatedwithmeasuresofinsulinresistance，adipokinelevels，andthepresenceofmetabolicsyndrome．ArteriosclerThrombVascBiol，2010，30(7)：1474-l478AbseyiN，SiklarZ，BerberogluMeta1．RelationshipsBetweenOsteocalcin，GlucoseMetabolism，andAdiponectininObeseChildren：IsthereCrosstalkBetweenBoneTissueandGlucoseMetabolism7．JClinResPediatrEndocfinol，2012，4(4)：182—188Guadalupe—GrauA，AraI，DoradoCeta1．Osteocalcinasanegativeregulatorofserumleptinconcentrationinhumans：insightfromtriathloncompetitions．EurJApplPhysiol，2010，110(3)：635—643Prats—PuigA，Mas-PararedaM，Riera—PerezEeta1．Carboxylationofosteocalcinaffectsitsassociationwithmetabolicparametersinhealthychildren．DiabetesCare，2010，33(3)：661—663PollockNK，BemardPJ，GowerBAeta1．Loweruncarboxylatedosteocalcinconcentrationsinchildrenwithprediabetesisassociatedwithbeta．cellfunction．JClinEndocrinol51 综述3l323334353637383940Metab，2011，96(7)：E1092。1099MoriK，EmotoM，MotoyamaKeta1．Undercarboxylatedosteocalcindoesnotcorrelatewithinsulinresistanceasassessedbyeuglycemichyperinsulinemicclamptechniqueinpatientswithtype2diabetesmellitus．DiabetolMetabSyndr,2012，4(1)：53BulloM．Moreno．NavarreteJM，Fernandez—RealJMeta1．Totalandundercarboxylatedosteocalcinpredictchangesininsulinsensitivityandbetacellfunctioninelderlymenathighcardiovascularrisk．AmJClinNutr，2012，95(1)：249-255IkiM，TamakiJ，FujitaYeta1．SerumundercarboxylatedosteocalcinlevelsareinverselyassociatedwithglycemicstatusandinsulinresistanceinanelderlyJapanesemalepopulation：Fujiwara-kyoOsteoporosisRiskinMen(FORMEN)Study．OsteoporosInt，2012，23(2)：761-770YoshidaM，JacquesPF，MeigsJBeta1．EffectofvitaminKsupplementationoninsulinresistanceinoldermenandwomen．DiabetesCare，2008，31(11)：2092—2096ZhangYZhouP’KimondoJW．Adiponectinandosteocalcin：relationtoinsulinsensitivity．BiochemCellBiol，2012，90(5)：613-620LanchaA，FruhbeckGGomez-AmbrosiJ．Peripheralsignallinginvolvedinenergyhomeostasiscontr01．NutrResReV，2012，25(2)：223-248周密，包玉倩．骨钙素与体脂及糖脂代谢的研究进展．中华内分泌代谢杂志，2010，26(8)：732—734LeeYJ，LeeH，JeeSHeta1．Serumosteocalcinisinverselyassociatedwithadipocyte·specificfattyacid--bindingproteinintheKoreanmetabolicsyndromeresearchinitiatives．DiabetesCare，2010，33(7)：e90LeeSW,JoHH，KimMReta1．Associationbetweenobesity,metabolicrisksandserumosteocalcinlevelinpostmenopausalwomen．GynecolEndocrinol，2012，28(6)：472—477TanA，GaoYYangXeta1．Lowserumosteocalcinlevelisapotential52 综述markerformetabolicsyndrome：resultsfromaChinesemalepopulationsurvey．Metabolism，2011,60(8)：1186—119241PolgreenLE，JacobsDRJr，NathanBMeta1．Associationofosteocalcinwithobesity，insulinresistance，andcardiovascularriskfactorsinyoungadults．Obesity(SilverSpring)，2012，20(11)：2194—220142AbseyiN，SiklarZ，BerberogluMeta1．RelationshipsBetweenOsteocalcin，GlucoseMetabolism，andAdiponectininObeseChildren：IsthereCrosstalkBetweenBoneTissueandGlucoseMetabolism7．JClinResPediatrEndocrinol，2012，4(4)：18218-1821843ChenL，LiQ，YangZeta1．Osteocalcin，glucosemetabolism，lipidprofileandchroniclow-gradeinflammationinmiddle-agedandelderlyChinese．DiabetMed，2013,30(3)：309—31753 致谢光阴荏苒，硕士研究生的学习即将结束，站在毕业的门槛上，回首往昔，奋斗和辛劳成为丝丝的记忆，甜美与欢笑也都尘埃落定。河北医科大学以其严谨的科研氛围、优良的学习风气教我求学，以其浪漫充实的校园生活、博大包容的情怀胸襟育我成人。值此毕业论文完成之际，我谨向所有关心、爱护、帮助我的人们表示最诚挚的感谢与最美好的祝愿。本研究及学位论文是在我的导师李玉坤老师的亲切关怀和悉心指导下完成的。他对我进行了无私的指导，不厌其烦的帮助进行论文的修改和改进。他严肃的科学态度，严谨的治学精神，精益求精的工作作风，深深地感染和激励着我。李老师不仅在学业上精心指导，同时还在思想、生活上给我以无微不至的关怀，在此谨向李老师致以诚挚的谢意和崇高的敬二妃思。历时将近两个月的时间，在写作过程中遇到了无数的障碍和困难，都在同学和老师的帮助下度过了。尤其要强烈感谢我的师兄．薛鹏，从开始进入课题到统计数据的分析研究以及最后论文的顺利完成，几易其稿，都倾注了大量的心血。感谢骨密度门诊的同学们为本论文提供的数据和建议，还要感谢同门的师兄师妹们，在科研过程中给我以许多鼓励和帮助。另外，查找资料方面，图书馆的老师也给我提供了很多方面的支持与建议。正是由于你们的帮助和支持，我才能克服一个一个的困难和疑惑，直至本文的顺利完成。回想整个论文的写作过程，虽有不易，却让我除却浮躁，经历了思考和启示，也更加深切地体会了医学的精髓和意义，因此倍感珍惜。在论文即将完成之际，我的心情无法平静，在这里请接受我诚挚的谢意和衷心地祝福!由于我的学术水平有限，所写论文难免有不足之处，恳请各位老师和学友批评和指正! 个人简历一、一般情况姓名李萌性别女民族汉族出生日期1987年4月24日籍贯河北石家庄二、个人经历2006年9月．2008年6月南开大学生命科学院2008年6月．2010年7月河北医科大学基础医学院2010年7月．2012年7月河北医科大学第二医院2012年7月至今河北医科大学内分泌与代谢病专业三、获奖情况2006．2007学年获南开大学优秀学生奖学金三等奖2006．2007学年获南开大学院级“三好学生”2007—2008学年获河北医科大学三等奖学金2007．2008学年获河北医科大学院级“三好学生”2000．2010学年获河北医科大学“优秀团员”2010．2011学年获河北医科大学“优秀团员”四、在学期间参加课题研究项目1河北省2011年医学适用技术跟踪项目(项目编号GL201卜43)绝经后糖尿病骨质疏松患者维生素D水平与骨转换关系2关爱基础服务百姓携手建设创新性国家(项目编号K20110014)河北省科普重点活动科普展教资源开发原创与资源共享专项项目