右美托咪定联合乌司他丁对脂多糖诱导大鼠急性肺损伤的保护作用及机制的研究

《右美托咪定联合乌司他丁对脂多糖诱导大鼠急性肺损伤的保护作用及机制的研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、南方医科大学2011级博士学位论文右美托咪定联合乌司他丁对脂多糖诱导大鼠急性肺损伤的保护作用及机制的研究Protectiveeffectsandmechanismsn1●⋯●●．·●●』●0IdeXmeIcIetomldlne—UllnaStatlnComDlnatlonoInl●l●●1●'1_●IlpOpOIySaCCnarIde—InnUCenacutelungm]uI了lnrats课题来源：自选学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会委员姜远旭徐世元麻醉学专业型博士研究生第二临床

2、医学院施冲教授黑子清教授李雅兰教授靳三庆教授马武华教授董庆龙教授肖金仿教授2014年5月8日广州博士学位论文右美托咪定联合乌司他丁对脂多糖诱导大鼠急性肺损伤的保护作用及机制的研究博士研究生：姜远旭指导教师：徐世元教授摘要急性肺损伤(Acutelunginjury，ALI)是急性呼吸窘迫综合征(Acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)的早期阶段，其病理特征为肺弥漫性损害、肺泡毛细血管通透性增加，肺泡腔内含有蛋白的水肿液集聚，临床上以严重呼吸窘迫和低氧血症为主要特征。ALI主要由感染、创伤

3、、休克等原因引起，其实质是全身炎性反应失控，而肺部最容易受打击。过去几十年中，尽管人们对ALI／ARDS救治不遗余力，但临床死亡率仍居高不下，给医院、家庭和社会带来沉重负担。肺水肿是ALI发病过程中的中心环节。如果肺水肿不能尽快消除，将会导致肺换气功能障碍及肺内分流增加，机体出现缺氧、酸中毒和内环境紊乱，最终导致多器官损害。因此，消除肺水肿是治疗ALI的关键环节，也是阻断病情进一步发展的必要措施。ALI肺水肿形成与肺泡毛细血管通透性增加及肺泡内液体清除障碍有关。因此，降低肺泡毛细血管通透性和促进肺泡内液体清除是治疗ALI

4、的重要靶点。炎性细胞因子释放诱导的肺组织炎性反应是导致ALI肺泡毛细血管通透性增加及肺泡内液体清除障碍的原因之一，中性粒细胞在其中发挥重要作用。中性粒细胞是炎性反应过程中的主要效应细胞，激活后释放活性氧及蛋白酶等生物活性物质及肿瘤坏死因子．Ⅱ(TNF．Q)、白细胞介素．1D(IL．113)、白细胞介素．6(IL．6)等促炎细胞因子，破坏毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞间紧密连接，导致肺泡毛细血管通透性增加，提示抑制中性粒细胞的激活及炎性细胞因子中文摘要的释放可降低肺泡毛细血管通透性。肺泡内液体的清除与分布在肺泡上皮细胞及毛

5、细血管内皮细胞上的水通道蛋白(AQP)和钠钾ATP酶(Na+．K+-ATPase)有关。正常情况下，钠离子从肺泡腔进入上皮细胞内，然后通过Na+．K+一ATPase的作用将钠离子泵出至细胞间质，形成渗透梯度，水随即通过AQP转移出去。研究表明，TNF．a、IL．1B、IL．6等促炎细胞因子可抑制肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞上AQP的表达及Na+．K+．ATPase的活性，从而减少钠离子的转运及肺泡内液体清除，提示抑制促炎细胞因子的释放及炎性反应能够增加AQP的表达及Na+．K+一ATPase的活性，进而促进肺泡内液体清

6、除。目前对ALl尚无特效的治疗方法。临床证实保护性机械通气治疗可以降低ALI患者的死亡率，药物如B2受体激动剂、他汀类药物尽管动物试验或某些临床试验提示有效，但III期临床试验并不支持常规使用这些药物。镇静治疗被严重低估，且丙泊酚、咪唑安定等药物存在不足。抗炎治疗未取得突破，且单一药物治疗效果差。因此，寻求不同药理作用的药物联合治疗显得尤为重要。右美托咪定是一种高选择性a2肾上腺能受体激动剂，具有良好的镇静、镇痛及抑制交感神经反射等作用，特别适用于ALI等危重症患者的镇静及需要机械通气的ALI患者。最近研究表明，右美托咪

7、定抑制中性粒细胞激活及TNF．Q、IL—lp、IL．6等炎性细胞因子释放而发挥抗炎作用。乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂，临床上广泛用于弥散性血管内凝血(DIC)、胰腺炎、ALI等疾病。动物及临床研究表明，乌司他丁能够抑制氧自由基的产生、增加超氧化物歧化酶(SOD)活性、上调血红素氧化酶．1(HO．1)的表达及增JJuco的生成而产生抗氧化作用；。乌司他丁亦可抑制TNF．Q、IL．1p、IL．8等炎性细胞因子释放而发挥抗炎作用。这些研究结果提示：(1)两药联合在抗炎方面可能起到协同作用。(2)两药联合可发挥右美托咪定的镇

8、静及乌司他丁抗氧化效能，从而达到取长补短的作用。(3)两药联合有可能通过上述药理作用更有利于ALI的治疗。核因子．r33(NF．r．B)是一种重要的转录因子，在调控TNF．叭IL．1D、IL．6、MIP．2、ICAM．1、iNOS／NO的生成中发挥重要作用。在LPS等刺激下，NF—r．B从II博士学位论文细胞质转入细