促红细胞生成素对糖尿病视网膜病变中血—视网膜屏障的保护作用机制研究

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1、促红细胞生成素对糖尿病视网膜病变中血一视网膜屏障的保护作用机制研究【作者姓名】管圆【指导老师】金颖【专业】发育生物学【答辩日期】2011年11月09日星期三【资助基金项目】_科技部重大专项(2007CB948004，2009CB941103，2010CB945201，2011CB965102)；-国家自然科学基金(30700401，91019929)；【研究方向】应用干细胞技术治疗视网膜疾病的实验研究【申请学位级别】博士【培养单位】上海交通大学医学院／中科院上海生命科学研究院健康科学研究所上海交通大学学位论文原

2、创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的作品成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：锗国日期：2011年11月9日上海交通大学学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权上海

3、交通大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密函在二年解密后适用本授权书。本学位论文属于不保密口。(请在以上方框内打“√”)学位论文作者签名：譬国日期：2011年11月9日指导教师签名：毛刊修日期：2011年11月9日中文摘要促红细胞生成素对糖尿病视网膜病变中血一视网膜屏障的保护作用机制研究摘要背景介绍缺血性视网膜微血管病变如糖尿病视网膜病变(DiabeticRetinopathy，DR)和早产儿视网膜病(RetinopathyofP

4、rematurity，ROP)是全球主要的致盲眼病。DR是糖尿病最常见的严重并发症，是糖尿病患者致盲的重要原因之一，临床上对DR及其引起的失明尚缺乏有效的治疗措施，对DR的治疗能够帮助患者减少失明，改善生活质量。同时，由于病人群体之大，任何有效的治疗药物都将带来巨大的经济效益。研究方法本课题首先采用STZ(Streptozocin)诱导的早期DR模型和低氧诱导的视网膜病变(Oxygen．inducedRetinopathy,OIR)ROP模型来研究促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)对DR血．

5、视网膜屏障(Blood．RetinalBarrier,BRB)的保护作用；其次，分别利用慢病毒介导的EPO基因治疗和抑制EPO的表达等手段在视网膜中干预DR的病程，同时对组成BRB的微血管进行细胞水平的观察分析；然后，我们利用骨髓移植(BoneMarrowTransplantation，BMT)和玻璃体腔细胞注射等技术研究EPO对早期DR和ROP模型的保护作用，并对EPO的趋化作用进行讨论；最后，通过siRNA干扰技术抑制EPO受体的表达，研究EPO作用于BMP(BoneMarrowderivedProgeni

6、tor，BMP)的信号通路，并在体内和体外证明EPO的促增殖、迁移、分化和血管形成能力。结果本研究发现EPO能够保护STZ诱导的早期DR和OIR诱导的ROP／PDR动物模型的BRB、视网膜细胞凋亡和视网膜电生理功能；同时，EPO能够保护这中文摘要两种动物模型中组成BRB的微血管网络的各个类群细胞；BMP内含有组成BRB所需的内皮细胞、周细胞和小胶质细胞的前体细胞，并且这些细胞受EPO．EPOR&CDl31信号通路的招募；在BMP移植联合早期DR和玻璃体腔注射BMP联合ROP动物模型中，EPO能够招募BMP迁移到

7、受损伤BRB中并分化为其组成细胞；而干扰EPO受体则能够显著的抑制EPO对BMP的招募作用；进一步的研究表明EPO能够改善早期DR和ROP模型中的BRB的黏附分子损伤，并且在体外EPO通过Akt-eNOS信号通路促进BMP增殖、迁移、血管生成。结论EPO作为一种BMP的趋化因子，通过EPO．EPOR&CDl31信号通路招募BMP迁移到受损伤的视网膜中并维持微血管的血液动力学稳定性，这提示EPO可能作为治疗视网膜微血管病变的极具临床应用前途的靶向药物。我们首次提出在DR的视网膜组织中与其消除不正常的新生血管，不如

8、重建和稳定已有的和新生的血管的结构和功能。关键词：促红细胞生成素、糖尿病视网膜病变、骨髓祖细胞、血．视网膜屏障、周细胞、小胶质细胞EPOpreventblood··retinalbarrierindiabeticretinopathythroughrecuitmentofbonemarrowderivedprogenitorsAbstractBackgroundRetinalische