褪黑素对糖尿病视网膜病变的保护作用及机制研究

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1、万方数据复旦大学博士学位论文褪黑素对糖尿病视网膜病变的保护作用及机制研究Theprotectiveeffectsofmelatoninagainstdiabeticretinopathyandtheunderlyingmechanisms院系：专业：姓名：导师：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼科学蒋婷婷徐格致教授导师小组成员：常青教授完成日期：颜赛梅医师2014年4月万方数据复旦大学博士学位论文缩写DRNrf2HO一1GSHiNOSTNF-0【COX——2SODGCLcGCLmIL—16NF—KBVEGFSTZERGGSBSA缩略词表(Abbrevi

2、ation)英文全称DiabeticRetinopathyNuclearfactor-erythroid(NF—E2)——relatedfactor2Hemeoxygenase1GlutathioneInduciblenitricoxidesynthaseTumornecrosisfactorCyclooxygenase2SuperoxideDismutaseCatalyticsubunitSofGlutamate—cysteine1igaseModulatorysubunitsofGlutamate—cysteineligaseInterleu

3、kin18NuclearfactorkappaBVascularEndothelialGrowthFactorStreptozotocinElectroretinographyGlutaminesynthetaseBovineSerumAlbumin中文全称糖尿病视网膜病变核因子2相关因子血红素加氧酶谷胱甘肽一氧化氮合酶肿瘤坏死因子a环氧合酶2超氧化物歧化酶谷氨酰半胱氨酸连接酶催化亚基谷氨酰半胱氨酸连接酶调节亚基白介素16核转录因子kappaB血管内皮生长因子链脲佐菌素视网膜电图谷氨酰胺合成酶牛血清白蛋白万方数据复旦大学博士学位论文目录中文摘要⋯

4、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯卜3英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4—7前言⋯⋯⋯·⋯⋯“⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯··8—9第一部分褪黑素对高糖所致视网膜MUller细胞损伤的保护作用及其机制研究一．大鼠视网膜MUller细胞的原代培养及鉴定OQ&IPDaa06DLDmQIDIDILDIDll—15二．高糖刺激对视网膜Muller细胞褪黑素膜受体表达影响⋯16-28三．褪黑素对高糖所致视网膜MUller细胞损伤的保护作用及其机制研究⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯28-45第二部分褪黑素对糖尿

5、病大鼠视网膜组织损伤的保护作用及其机制研究一．糖尿病大鼠模型的建立与评估⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯47-48二．褪黑素膜受体在大鼠视网膜组织上的分布⋯⋯⋯⋯⋯⋯49—52三．褪黑素对糖尿病大鼠视网膜组织损伤的保护作用⋯⋯⋯53-70全文总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7卜72参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯73—79附录_：综述⋯·⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯·⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯80—87附录二：研究成果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯88致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯89—90万方数据复旦大学

6、博士学位论文褪黑素对糖尿病视网膜病变的保护作用及机制研究中文摘要随着生活节奏和方式的转变，我国糖尿病的发病率逐年上升，现已高达9．7％[1]，说明该疾病已成为我国主要的公共卫生问题之一。糖尿病可导致如白内障、青光眼、视神经病变等各种眼部并发症，而其中尤以糖尿病性视网膜病变(DiabeticRetinopathy，DR)最为严重，已成为获得性致盲的主要原因之一。研究表明，DR的发生发展涉及多条细胞信号转导通路，包括多元醇途径，蛋白激酶C激活，糖基化终末产物的积聚，氨基己糖途径等[2-3]。但深入研究阐明，氧化损伤是各条通路导致DR发生的根本机制[4

7、]，同时熳性炎症也是参与DR病程发展的重要因素[5]。因此，抗氧化和抗炎治疗将可能有效遏制疾病的进展，为患者提供一条新的治疗途径。褪黑素是一种主要由松果体分泌的激素，视网膜也有少量分泌[6]。据报道，它是目前发现的体内抗氧化应激能力最强的分子，可通过多种途径抗氧化[7-9]。同时也可以通过调节各种促炎症因子，发挥强大的抗炎效应[10]。因此褪黑素对于糖尿病视网膜病变具有潜在的治疗作用。本研究运用生物化学，分子生物学等方法，通过原代培养视网膜Muller细胞，建立糖尿病大鼠模型，从细胞水平和整体水平探讨褪黑素对糖尿病视网膜病变的保护作用，并进一步深

8、入研究其作用机制，将为以后进行糖尿病视网膜保护新药的研发及药物的临床试验提供理论依据，为糖尿病视网膜病变的治疗提供新的途径。第一部分褪黑