束缚应激加重对乙酰氨基酚肝毒性作用及其机制研究

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1、分类号UDC密级编号角方霜纠大摩博士学位论文束缚应激加重对乙酰氨基酚肝毒性作用及其机制研究ExacerbationofAcetaminophen·IIlducedLiVerI巧u】了byRestl面ntStressinMiceandt11eUnderlyingMechamsms朱庆导师姓名雷林生教授彭双清研究员专业名称药理学培养类型学术型论文提交日期2014年4月2日南方医科大学2009级博士学位论文束缚应激加重对乙酰氨基酚肝毒性作用及其机制研究ExacerbationofAcetaminophen—InducedLiverInjurybyRestraintStressinMice

2、andtheUnderlyingMechanisms课题来源：国家自然科学基金资助(No．81273602)学位申请人导师姓名专业名称培养类型培养层次所在学院答辩委员会主席答辩委员会委员朱庆雷林生教授彭双清研究员药理学学术型博士研究生药学院刘培庆教授朱邦豪教授吕俊华教授庞建新教授李晓娟教授2014年5月29日广州删舢川删川㈣㈣舢JJJJI删Y2617919博士学位论文束缚应激加重对乙酰氨基酚肝毒性作用及其机制研究博士研究生：朱庆指导教师：雷林生教授彭双清研究员摘要研究背景和目的对乙酰氨基酚(商品名为扑热息痛，Acetaminophen，简称脚)是世界上应用最广泛的非处方类解热镇痛药

3、。在美国销售的含有脚的制剂超过300种，平均每年的销量是十亿片。尽管在常规治疗剂量下脚非常安全，但是该药的治疗窗较窄。因为过量使用脚每年有大于100，000例的患者需要到中毒治疗中心接受治疗，其中包括超过56，000的门诊患者和2600例的住院病人和估计458例死于急性肝衰竭的病人。根据美国急性肝衰竭研究委员会报告，美国50％的急性肝衰竭病人都是由于脚中毒，每年的人数超过1100人。有人报道，在脚导致急性肝衰竭的发生率每年呈递增趋势，1998年是21％，而2003年是51％。由于对乙酰氨基酚的肝毒性，在2011年1月美国FDA发布公告要求在处方药中脚的含量每片不得超过325mg。在

4、2014年2月FDA又发布报告，建议医生和医疗人员禁用含脚超过325mg的药品。虽然过量使用是导致脚肝脏毒性的重要原因，但也有很多导致脚中毒的风险因素，包括营养不良、饮酒和联合用药。迄今为止未见有研究报道外界应激对舢肝毒性的影响。应激是一种机体状态，指机体在内部或外界刺激或应激原的影响下后，机体产生的一系列非特异性应答反应。应激原可以是物理因素，也可以是精神因摘要素或二者的综合作用。当机体受到强烈刺激时，机体就会兴奋交感．肾上腺髓质系统(smp砒oadrenomedullarysystem，SAM)和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴(hypotllal锄io．pitui伽卜adrenal

5、，HPA)，表现为释放儿茶酚胺和糖皮质激素等外周递质。很早之前，大家已经认识到应激能够影响许多疾病的发生发展过程和结果。目前人们主要关注的是应激与心血管系统疾病、神经系统疾病、消化系统疾病、免疫系统疾病、HⅣ／AIDS以及癌症等之间的关系。大量的研究结果表明应激可以抑制特异性免疫反应，诱导产生或加重抑郁症、心血管系统疾病、肝脏疾病，并促进HIV／AIDS和癌症的病情发展。目前，有越来越多的证据表明应激对肝脏疾病和功能存在影响。根据早期的临床报道，社会心理应激可以影响肝脏疾病的发生、发展及结果。例如，H油se等发现情绪应激反应(如受到催眠暗示的恐惧或焦虑)可以明显增加肝脏血流量(HB

6、F)。Ful(udo等研究发现，酒精性肝炎中社会心理应激的严重程度与肝炎恶化及肝脏纤维化变化之间存在紧密的联系。在BeckDepression111vento巧杂志中，也有学者发现在慢性乙型病毒性肝炎患者，其血清丙氨酸氨基转移酶(a1锄iIle仃趴salI血嬲e，ALT)水平与其精神抑郁程度之间存在明显的正相关关系。而且，即使剔除了包括年龄、性别、教育水平、抽烟、饮酒与否以及病程等混杂因素，在Grossartll．Maticek分型中慢性丙型病毒性肝炎的严重性与I型人格人群具有相关性。在原位肝脏移植中，发生急性排斥反应的患者手术前的人格品质更倾向于是那些“顺从的～‘相对易于受人控制

7、的”以及“淡漠心境”者。在动物试验研究中，人们同样证明了应激与肝脏疾病之间的紧密相互联系。例如，电击应激可以加重四氯化碳处理过的小鼠肝脏损害，也可以使0【．半乳糖胺诱导的肝炎加重，这种肝炎和疟疾、沙门氏菌感染诱导的肝损害以及乙型、丙型病毒性肝炎有关。有人在给大鼠施加多种不同的急性应激后，电镜检查发现肝脏粗面内质网破裂并膨胀，糖原耗竭，线粒体肿胀，其中最显著的变化是细胞膜的自噬泡数量增多和体积变大。有意思的是，即使在正常的啮齿类动物中，束缚以及电击应激可以触发温和的肝脏