老年急性髓系白血病治疗效果及预后因素分析

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中文摘要老年急性髓系白血病治疗效果及预后因素分析摘要目的：探讨老年急性髓系白血病(acutemyeloidleukemia，AML)的治疗效果以及非遗传学预后因素对疗效的影响。方法：回顾性分析2005年5月至2012年10月河北医科大学第二医院131例老年AML患者(年龄≥60岁)的临床资料，支持治疗组(46例)，包括应用抗生素、输注血制品治疗。标准化疗组(42例)包括：DA方案(13例)：DNR60mg／dx3d，Ara-c200mg／dx5---7d；IA方案(29例)：IDA10mg／dx3～-4d，Ara-c200mg／dx5～'7d。低剂量组(32例)为标准治疗剂量的30％"-'60％。预激治疗组(11例)：Acla20mgx7d，Ara-c25mg2／日×12～23d，G—CSF3001xg／d皮下注射。比较①支持治疗组与接受化疗的治疗效果②标准治疗组、低剂量组及预激治疗组治疗效果③以70岁为界标准治疗组、低剂量组及预激治疗组的治疗效果④标准化疗组中IA方案与DA方案治疗效果比较⑤对性别、年龄、病因、CCI评分、WBC、HGB、PLT、LDH、骨髓原始细胞比例、CD34水平、治疗方案进行单因素及多因素分析。单因素分析采用Kaplan．Meier比较，并用Log．rank检验。采用COX比例风险模型进行多因素预后分析。P<0．05具有统计学意义。结果：1．化疗组85例，完全缓解率(cR)率40．o％：支持治疗组46例，无一例缓解，两组的中位总生存期(OS)有统计学意义伊100x109／I．,及未接受化疗的是影响本组患者预后的独立危险因素。结论：老年AML接受化疗是必要的，但在化疗前，需对老年患者进行整体评估，个体化选择治疗方案，在能够耐受化疗的前提下，可以获得较高的CR率，延长生存时间。60．70岁AML患者接受标准化疗可以获得较高的CR率及生存期。继发白血病、具有高白细胞(WBC>_100x109／L)及未接受化疗的患者预后不良。关键词：老年；急性；髓细胞性；白血病；治疗；预后 英文摘要EfficacyofchemotherapyandpatientswithacuteprognosticanalysisinelderlymyeloidleukemiaABSTRACTobjective：Toexploretheoutcomeofchemotherapyandnon—cytogeneticprognosticanalysisinelderlypatientswithacutemyeloidleukemia(AML)．Methods：Theclinicaldataof131AMLpatientsoverthe60yearsoldinthesecondhospitalaffliatetotheHebeiMedicalUniversityfromMay2005toOctober2012wereanalyzedretrospectively．46patientsreceivedsupportivecare，includingusingofantibiotics，transfusionofbloodproducts．42patientsreceivedstandardchemotherapyincludingregimenDAandIA．32patientsreceivedlow—dosechemotherapywhichisstandarddoseof30％to60％．11patientsreceivedregimenCAGTheoutcomeofstrategywascomparedbetweensupportivecaregroupandchemotherapygroup．Theeffectofcomparingthethreechemotherapygroup．Comparisonofthreedifferentchemotherapyregimensby70yearsoldrespectively．TheoutcomeofchemotherapywascomparedbetweenregimenIAandDA．UnivatiateandmultivariateanalysisofprognosticfactorswerepreformedusingaCoxregressionmodelandlog-ranktest，includinggender,age，etiology,CCIscores，numerationofleukocyte，erythrocytecountandthrombocytecount，lacticdehydrogenase，proportionofbonemarrowprimitivecell，CD34levelandtreatmentstrategy．Results：Thecompleteremissionratewas40％in85patientswithchemotherapycomparewithnoneofthe46patientswithsupportivecare．Themedianoverallsurvivaltimewas129daysin85patientswithchemotherapycomparewith35daysin46patientswithsupportivecare(P60岁)治疗效果及预后因素，强调个体化治疗，以提高老年AML患者的治疗效果及生存质量。但因客观条件所限，仅对非遗传学预后因素进行分析，现将资料总结分析如下。对象与方法1研究对象2005年5月至2012年10月河北医科大学第二医院131例初治年龄>60岁的AML患者，男76例，女55例，中位年龄67(60"--'89)岁。60"～70岁84例，70岁以上(包含70岁)47例，原发AMLl26例，继发AML5例(1例为慢性粒单核细胞白血病转化，4例为骨髓增生异常综合征转化)，分型参照WHO诊断标准【5】，急性早幼粒细胞白血病除外。Ml2例、M240例、M427例、M536例、M68例、M71例、未分型的AML17例。2初诊时合并症肺部疾病(包括肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、肺结核)9例(6．9％)，高血压及糖尿病5l例(38．9％)、消化性溃疡l例(O．8％)实体肿瘤8例(6．1％)、脑血管疾病11例(8．4％)、冠心病及心律失常8例(6．1％)、结缔组织病2例(1．5％)。根据Charlson合并症指数(Table1)，CCI评分O～1分117例(89．3％)；≥2分14例(10．7％)[61。 研究论文初诊时骨髓原始细胞比例、CD34水平、治疗方案。7统计学处理所有数据采用SPSSl3．0软件分析。率的比较采用卡方检验。单因素分析采用Kaplan—Meier比较，并用Log—rank检验。采用COX比例风险模型进行多因素预后分析。P<0．05具有统计学意义。结果1支持治疗组与化疗组的治疗结果比较131例初治老年AML患者，化疗组85例，34例获CR，CR率40．O％；5例获部分缓解(Partialremission，PR)，PR率5．9％；总有效率(Overallresponserate，ORR)45．9％，40例未缓解(Non—remission，NR)，6例死亡，死亡率7．1％，中位总生存期(overallsurvival，OS)129天。中位无复发生存期(relapse．freesurvival，RFS)262天；支持治疗组46例，无一例缓解，无一例死亡。中位OS期35天。两个组中位OS有统计学意义(P100x109／L及未接受化疗是影响本组患者预后的独立危险因素。继发与原发相比，病人死亡的风险为3．914倍，相对危险度对应的95％的可信区间为1．554．9．860，WBC>100x109／L与WBC<100x109／L相比，病人死亡的风险为2．783，相对危险度对应的95％的可信区间为1．590．4．869，支持治疗组与化疗组相比，病人死亡的风险为12．548倍，相对危险度对应的95％的可信区间为6．587．23．902(Table3)。 研究论文附表Table1CharlsonComorbidityIndex评分合并症l心肌梗死充血性心力衰竭脑血管疾病溃疡轻度肝病轻至中度糖尿病(无并发症)中至重度肺病结缔组织病2伴有器官受损的糖尿病中至重度肾病实体瘤(非原发转移)3中至重度肝病6实体瘤伴转移—T——a—ble2Tableofdifferentprognosticfactorswithunivariateanalysis 研究论文17 研究论文Table3Tableofdifferentprognosticfactorswithmultivariateanalysis18 研究论文讨论由于老年AML患者特殊的生物学特点及常伴有不良的预后因素，其诱导化疗的缓解率低、死亡率高，是否接受化疗，给予哪一种化疗方案目前仍存在争议。随着分子生物学及遗传学研究进展及检测水平的提高，细胞遗传学及分子遗传学的疾病预后分层已达共识。但须较高的检测条件且检测结果须一定时日。因此，我们对河北医科大学第二医院13l例老年AML患者(年龄>60岁)的非遗传学预后因素进行回顾性分析。本研究结果显示，在131例初治老年AML患者中，接受化疗的85例，CR率40．O％；PR率5．9％，ORR率为45．9％，中位0S为129天。未接受化疗的46例，无一例缓解。中位OS期35天。两个组中位OS有统计学意义(P_IOOxl09／L及未接受化疗是影响本组患者预后的独立危险因素，但年龄不是预后的独立危险因素，综合文献报道Malfuson掣"】得出年龄是预后相关因素，但不是预后的独立危险因素，本组试验也得出相同结果。结论1．老年AlVlL接受化疗是必要的，但在化疗前，需对老年患者进行整 研究论文体评估，个体化选择治疗方案，在能够耐受化疗的前提下，可以获得较高的CR率，延长生存时间。2．60．70岁的AML患者接受标准化疗的治疗效果要优于70以上的AML患者，可以获得较高的缓解率及生存率。3．继发白血病、具有高白细胞(WBC≥100×109／L)及未接受化疗的患者预后不良。23467参考文献GyurkoczaB，StorbR，StorerBE，eta1．Nonmyeloablativeallogeneichematopoieticcelltransplantationinpatientswithacutemyeloidleukemia．JClinOncol，2010，28(17)：2859-2867Shipley几，ButeraJN．Acutemyelogenousleukemia．ExpHematol，2009，37(6)：649—58OranB，WeisdorfDJ．Survivalforolderpatientswithacutemyeloidleukemia：apopulation—basedstudy．Haematologica，2012，97(12)：1916—24KuendgenA，GermingU．Emergingtreatmentstrategiesforacutemyeloidleukemia(AML)intheelderly．CancerTreatRev,2009，35(2)：97-120VardimanJW：HarrisNL，BrunningOrganization(WHO)classificationofthe2002，100(7)：2292—302RD．TheWbridHealthmyeloidneoplasms．Blood，CharlsonME，PompeiP，AlesKL，eta1．Anewmethodofclassifyingprognosticcomorbidityinlongitudinalstudies：developmentandvalidation．JChronicDis，1987，40(5)：373-83张之南，沈悌，主编．血液病诊断及疗效标准．北京：科学出版社，2007：131．134OshimaK。Takahashi彬Asano—Mori髟eta1．Intensivechemotherapyforelderlypatientswithacutemyelogeneousleukemia：apropensityscoreanalysisbytheJapanHematologyandOncologyClinicalStudy2l 研究论文9101l1213141516171819Group(J-HOCS)．AnnHematol，2012，91(10)：1533-9Shipley几，ButeraJN．Acutemyelogenousleukemia．ExpHematol，2009，37(6)：649—58EsteyE．Acutemyeloidleukemiaandmyelodysplasticsyndromesinolderpatients．JClinOncol，2007，25(14)：1908-15RobakT，WierzbowskaA．Currentandemergingtherapiesforacutemyeloidleukemia．ClinTher,2009，31Pt2：2349-70RoweJM，NeubergD，FriedenbergW，eta1．Aphase3studyofthreeinductionregimensandofprimingwithGM··CSFinolderadultswithacutemyeloidleukemia：atrialbytheEastemCooperativeOncologyGroup．Blood，2004，103(2)：479—85JuliussonGAntunovicP’DerolfA，eta1．Ageandacutemyeloidleukemia：realworlddataondecisiontotreatandoutcomesfromtheSwedishAcuteLeukemiaRegistry．Blood，2009，113(18)：4179—87WeiGNiW'ChiaoJW'eta1．Ameta-analysisofCAG(cytarabine，aclarubicin，G-CSF)regimenforthetreatmentof1029patientswithacutemyeloidleukemiaandmyelodysplasticsyndrome．JHematolOncol，2011,4：46刘红艳，郭静明，冉昌丽，等．TAG方案治疗老年急性髓系白血病．临床血液学杂志，2012，(03)：309．31ReiffersJAM，StoppaAea．ProspectiveStudyComparingIdarubicinandDaunorubicininElderlyPatientswithAcuteMyeloidLeukemia．HaematologyandBloodTransfusion，1992，3禾628-631MalfusonJV,EtienneA，Turlure只eta1．Riskfactorsanddecisioncriteriaforintensivechemotherapyinolderpatientswithacutemyeloidleukemia．Haematologica，2008，93(12)：1806—13JuliussonGmntunovicP，DerolfA，eta1．Ageandacutemyeloidleukemia：realworlddataondecisiontotreatandoutcomesfromtheSwedishAcuteLeukemiaRegistry．Blood，2009，113(18)：4179-87EtienneA，EsterniB，CharbonnierA，eta1．Comorbidityisanindependentpredictorofcompleteremissioninelderlypatients 研究论文receivinginductionchemotherapyforacutemyeloidleukemia．Cancer,2007，109(7)：1376—83 综述2．1传统治疗2．1．1标准治疗方案常用的标准治疗方案主要为蒽环类，如柔红霉素(daunorubicin，DNR)或去甲柔红霉素(idarubicin，IDA)，或米托葸醌(mitoxantrone，MIT)及阿糖胞苷(cytarabine，hra-C)联合化疗的3+7方案。英国医学研究委员会对1314例初治老年白血病患者应用三种不同化疗方案治疗，分别为柔红霉素，阿糖胞苷，依托泊苷(ADE)；柔红霉素，阿糖胞苷，硫鸟嘌呤(DAT)；米托葸醌，阿糖胞苷(MAC)。结果显示应用ADE化疗的缓解率为62％，DAT为50％，MAC为55％，但是三者的5年总体生存率无明显差异，完全缓解(completeremission，CR)率为45％'-'-'60％，但是老年AML，特别是70岁以上老年AML常伴有不良预后因素，ECOG>2，不宜接受标准化疗【6J；但这并不是不能使用强化疗的理由，标准化疗不仅延长患者生存期，还可以提高生存质量。Oran等r7】对5480例老年AML进行临床研究，治疗组2113例，姑息治疗组3367例，中位生存期(overallsurvival，os)(6个月，2个月)结果显示老年AML接受治疗的生存时间明显优于放弃治疗。郑志海等【8】也对156例老年AML患者进行临床分析，结果显示，诱导缓解组总例数96例，48例获CR，CR率50％，总缓解率(Overallresponserate，ORR)57．3％，中位无复发生存期(relapsefreesurvival，RFS)277d，中位OS为'-316d，而姑息治疗组总例数49例，无1例缓解，中位OS为37d，由此可见，老年AML接受治疗是必要的，在能够耐受化疗的前提下，可以获得较高的CR率。2．1．2低剂量诱导治疗大剂量化疗可以提高老年AML的缓解率及总体生存率，但是治疗相关死亡率高，特别是70岁以上伴有不良染色体核型的老年AML，5年生存率<10％【91。Kantarjian等【lo】对446例70岁以上的老年AML应用大剂量化疗进行临床分析，其中54％的患者具有不良的染色体核型，CR率为45％，中位OS为4．6个月，28％的老年AML患者无不良预后因素，而这一部分患者的CR率达50％，中位OSll．3个月。日本血液学肿瘤临床研究组对81例70岁以上老年AML患者进行临床研究，分为姑息治疗组，小剂量组(以小剂量Ara-C为基础<40mg·m-2．d～，联合或不联合葸环类药物，G—CSF)，低剂量组(标准治疗剂量的50％---'70％)，标准治疗组，前 综述应用TAG方案治疗老年AML也取得较好的效果，刘红艳等【14】对31例初治老年AML采用TAG方案化疗，CR率48．4％，ORR率为77．4％，中位OS为21个月，中位无病生存期(Disease．freesurvival，DFS)16个月。综上所述，预激方案对老年AlVIL有较好的ORR率和CR率，毒副作用低，可降低治疗风险，改善生活质量。2．2老年AML治疗新进展老年AML耐受性差，并发症多，限制了强化疗和造血干细胞移植(haematopoieticstemcelltransplant，HSCT)的应用，新型药物如免疫治疗药物、表观遗传学药物等逐渐用于临床，为老年AML带来希望。2．2．1CD33单克隆抗体CD33是一种糖蛋白，在80％以上的髓系白血病细胞和粒．单核系祖细胞中表达，而在成熟粒细胞，非造血细胞及组织细胞中不表达【l51。吉姆单抗(gemtuzumabozogamicin，GO)是针对CD33抗原的免疫治疗药物，是CD33与卡奇霉素的偶合物，第一个被FDA批准用于肿瘤治疗的单抗导向药物，适用于首次复发的60岁以上CD33抗原阳性的AML患者或不宜应用细胞毒性药物治疗的CD33阳性的AML患者，其副作用包括肝静脉闭塞病，高胆红素血症，短暂的转氨酶升高，呼吸困难等。法国凡赛尔医院血液学教授SylvieCastaigne博士在美国血液病学会(ASH)年会上报告称，标准化疗辅以小剂量GO可延长急性髓细胞白血病初治患者生存期，该项由法国急性白血病学会(ALFA)完成，其纳入2008年1月"～2010年11月新确诊的280例50----70岁急性髓系白血病患者，入组患者要求心脏功能，肝肾功能正常，既往无MDS／MPN‘病史，无放化疗史，无CNSL史，受试者随机分成两组，一组为标准化疗组即为对照组，柔红霉素(60mg／m2dl或者d1．2+阿糖胞苷1g／m2·q12hd1．4，GO组则在上述方案基础上加用吉姆单抗3mg／m2dl2例退出试验的患者未被纳入分析，另一组则在标准化疗基础上第1，4和7d加用GO3meJm2(最大为5mg)即为GO组，如果第15d骨髓中白血病细胞>10％，则进行第2次诱导治疗即DNR60mg／m2d1．2+心a．C1叭m2·q12h)d1．3，并且每天应用G．CSF至中性粒细胞恢复正常；对CR患者给予2个疗程的巩固治疗。结果显示，CR患者中，中位无事件生存期(event-freesurvival，EFS)(9．7个月，15．6个月)，中位RFS(11．4个月，28．1个月)，OS率(41．9％，53．2％)，GO组均 综述高于对照组【l6|。可见标准化疗辅以小剂量GO可延长初治老年AML患者生存期。2．2．2核苷酸类似物克罗拉滨(Clofarabine，CLO)是第二代嘌呤核苷类似物，它可以通过抑制核苷酸还原酶和DNA聚合酶，使DNA链的延长和修复中止。Kantarjian等【17】在多中心II期临床研究中对60岁以上初治老年AML进行CLO单药治疗，其中部分患者伴有一种以上不良预后因素，患者中位年龄71(60．88岁)岁，治疗方案：克罗拉滨30mg／(mE．d)d1．5(静脉输液1个小时以上)，如果达到CR或CRp可接受最多6个疗程的巩固治疗即克罗拉滨20mg／(m2·d)d1．5(静脉输液1个小时以上)。结果显示0RR率46％(CR率38％，CRp率8％)，中位DFS为9．2个月，中位CR为14个月，中位OS为lO．2个月，此项研究表明老年AML可以耐受CLO的副作用包括发热、恶心、呕吐、腹泻、皮疹等。即使伴有一种以上不良预后因素，也不会影响其生存率。在不能耐受强烈化疗的老年AML中，Bumett等【181对CLO及低剂量Ara．C进行随机对照研究，结果显示，CR率(38％，20％)，30d死亡率(18％，13％)，OS无明显差异，CLO及低剂量Ara-C可以提高老年AML的CR率，但不能延长OS。Agura等【19】应用CLO联合中剂量Ara-C治疗30例AML患者(中位年龄67岁)，其中包括复发难治及不能耐受蒽环类药物治疗的老年AML，治疗方案：克罗拉滨40mg／(m2．d)d1．5静点1小时，4小时后静点阿糖胞苷19／(m2-d)，2个小时输注，ORR率为53％，中位DFS为9．5个月，30d死亡率为20％，安全性方面，10％以上的患者出现恶心、腹泻、皮疹、头痛、转氨酶升高，在治疗过程中没有出现肌酐或者肌钙蛋白的升高，也没有因上述副作用而降低化疗剂量，CLO联合Ara—C为复发难治以及不能耐受葸环类药物的老年AML患者提供另一治疗选择。2．2．3酪氨酸激酶抑制剂FMS样酪氨酸激酶3(FMS—liketyrosinekinase3，FLT3)对造血细胞的生存和增殖起着重要的作用，70％100％的AML患者的白血病细胞都有FLT3的表达，30％的成人AML患者可发生FLT3的激活突变(包括内部串联重复突变TIDs和点突变)，这种突变可影响其总体生存率，除突变 综述外，FLT3的过度表达也是影响OS率的独立不良预后因素。与伴有野生型FLT3的患者相比，伴有FLT3．ITD突变的患者的5年总体生存率及无病生存期低于野生型的15％～16％。索拉非尼(Sorafenib)是FLT3抑制剂，是I期临床试验的产物，它是一种多激酶抑制剂，是新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物，可以抑制FLT3磷酸化和下游的细胞增殖信号通路，导致白血病细胞的凋亡，在动物实验和临床研究中发现，索拉非尼可以更有效地使FLT3处于持续抑制状态【201，因为索拉非尼被肝脏代谢为氮氧化物，其代谢产物对FLT3抑制效应比其本身作用更强；在小鼠模型试验中，它可以降低瘤负荷，延长OS，中位OS为36．5d，而没有接受索拉非尼治疗的中位OS只有16d。在临床试验中美国安德森肿瘤中心对16例复发难治伴有FLT3．ITD基因的AML患者，中位年龄63(37．85岁)岁，接受不同剂量索拉非尼治疗，结果显示单独应用索拉非尼治疗前后，中位外周血原始细胞比例为81％与7．5％，骨髓为75．5％与34％，说明该药物对伴有FLT．ITD的AML患者是有一定治疗效果，对单药应用索拉非尼有好的耐受性【2¨。但上述试验并不能对老年AML的疗效、耐受性、OS率进行评估。Fathi等122J曾对老年AML进行研究，分别在标准治疗、巩固和维持治疗的基础上联合索拉非尼进行治疗，结果显示此治疗方案对于DFS，OS率和CR率都没有临床意义，FLT3抑制剂联合其他靶向治疗药物的相关临床研究也没有实际临床意义。FLT3抑制剂在老年AML"作为单药治疗及联合治疗的效果目前仍不明确，相关临床试验仍在进行中。2．2．4法尼基转移酶抑制剂Ras基因的突变可导致白血病的发生，而法尼基转移酶抑制剂(famesyltransferaseinhibitors，FTIs)可以通过抑制Ras蛋白法尼基化、裂解及羟基甲基化而阻断Ras信号通路。Feldman掣23】对替匹法尼+／-口服依托泊苷与Ara-C+葸环类药物治疗进行对照研究，中位OS无明显差异(6．2个月与7．7个月)。替匹法尼+依托泊苷I期临床试验完全缓解率为25％，II期临床试验对158例伴有不良预后风险的初治老年AML单药替匹法尼治疗，CR率为14％，中位生存期5．3个月，III期临床试验则在单药替匹法尼基础上增加羟基脲及支持治疗，但是与单药应用替匹法尼治疗OS及DFS无明显差异。多中心I期临床试验CR率为25％，DFS为9．8个月，中位OS为22个月。替匹法尼+依托泊苷多中心II期临床试验， 综述对84例初治老年AML患者(中位年龄77岁，75岁以上61例)随机分成两组，A组(替匹法尼600mg口服2次／ddl-14+依托泊苷lOOmgd1．3，ds-lo)；B组(替匹法尼400mg口服2次／ddl-14+依托泊苷200mgd1．3,d8．10)，这些患者ECOG评分O．2分，51例患者具有不良预后因素，46例为继发AML。结果显示：两组CR率无明显差异(33％，21％)但是B组药物相关副作用大于A组(33％与19％)，包括神经毒性、高胆红素血症、心脏及肾脏损伤等，但是对于伴有多种不良预后因素、不能耐受强烈化疗的老年AML患者，联合替匹法尼的治疗效果要优于低强度化疗【241。Lancet等【251的多中心、开放、II期临床试验，在单药应用替匹法尼治疗老年AlVIL的过程中，qRT—PCR发现，骨髓中剐脚JjAPTX两个基因比率芝5．0的患者对替匹法尼有较好的耐受性。2．2．5蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂(Proteasomeinhibitors)通过阻断细胞内多种调控细胞凋亡及信号传导的蛋白质的降解，导致肿瘤细胞死亡。硼替佐米是第一个进入临床试验的蛋白酶体抑制剂。Attar等【261对95例老年初治AML患者给予标准3+7方案(DNR+Ara．C)联合硼替佐米1．3m∥m2dl'4，8，ll治疗，CR患者接受2个疗程的巩固治疗即Ara-C29／m2d1．5联合不同剂量硼替佐米(0．7mg／m2,1．0mg／m2，1．3m∥m2)，CR率为69％，在CR患者中25例接受HSCT，2年DFS率及OS率分别为54％和52％，未接受HSCT的2年DFS率及OS率分别为36％和19％。而单独应用标准化疗的患者CR率为50％，由此可见硼替佐米联合标准化疗可以提高CR率，此外Attar等【271的I期临床试验中显示，标准治疗联合硼替佐米也可以提高复发难治AML患者的CR率。2．2．6甲基化转移酶抑制剂地西他滨(Decitabine)目前用于不能耐受标准化疗的初治老年AML患者【28】。Cashen等【291进行的开放、多中心II期临床试验，对55例60岁以上伴有中等或不良核型的初治老年AML给予地西他滨20mg／m2d1．5静脉治疗，4周1疗程，ORR率25％，中、高危AML的CR率为21％，24％，中位OS为7．7个月，30d死亡率7％，180d死亡率60％，13％患者因地西他滨毒副作用停止化疗，6％患者死于败血症。在Thomas等【301在 综述随机、开放、III期临床试验中，将485例65岁以上初治老年AML分成两组，一组给予地西他滨(20mg／m2d1．5静脉治疗，4周1疗程)，另一组给予低剂量Ara-C或支持治疗，结果显示，接受地西他滨治疗的CR率为18％，中位OS为7．7个月，而低剂量Ara．C或支持治疗的CR率为8％，中位OS为5个月，药物毒性方面无明显差异。由此可见，不能耐受标准化疗的老年AML，应用地西他滨可以提高CR率，延长老年AML生存期。此外，与传统治疗相比，阿扎胞苷(Azacitidine)可以延长老年低增生AML患者OS期。Fenaux等【31】在III期临床对照试验中，将113例老年AML随机分成两组，一组为阿扎胞苷治疗组(75m耐d1-7，4周1疗程)，另一组为传统治疗组(标准治疗，支持治疗和低剂量Ara-C)，结果显示，中位OS(24．5个月，16个月、)，2年OS率(50％，16％)，可以延长老年低增生AML的生存期。随着分子生物学及遗传学技术的发展，对老年AML的生物学特性逐渐有了深入的理解，与年轻患者相比老年患者具有更多的不良预后因素。因为老年AML患者对化疗的耐受性差，初治缓解率低，更需要强调个体化治疗；随着各种靶向药物的研发，为众多老年患者的治疗带来希望。虽然目前大多数药物仍处于临床研究阶段，但是有希望应用于以后的老年AML患者的治疗，从而延长患者的生存期，改善预后，提高生活质量。23参考文献GyurkoczaB，StorbR，StorerBE，eta1．Nonmyeloablativeallogeneichematopoieticcelltransplantationinpatientswithacutemyeloidleukemia．JClinOncol，2010，28(17)：2859．2867WalterRB，MedeirosBC，PowellBL，eta1．PhaseIItrialofvorinostatandgemtuzumabozogamicinasinductionandpost-remissiontherapyinolderadultswithpreviouslyuntreatedacutemyeloidleukemia．Haematologica，2012，97(5)：739-742RolligC，ThiedeC，GramatzldM，eta1．Anovelprognosticmodelinelderlypatientswithacutemyeloidleukemia：resultsof909patients 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致谢本临床研究在导师郭晓楠教授的精心指导下完成。在跟随郭老师学习生活的这段日子里，从她身上看到了一个医务工作者所具有的高尚的医德修养、博大精深的学术造诣、严谨求实的治学态度、忘我敬业的工作作风。在生活中，她对我们关怀备至；在学习工作中，她对我们的言传身教，我们从她的身上不仅学到了医学知识，更重要的是学到了做人做事的态度原则。恩师们的谆谆教诲使我终生难忘，永远激励着我在今后的工作中不懈努力，不断追求进取。衷心感谢董作仁教授、任金海教授、郭小玲教授在临床工作中给予的指导和帮助。特别感谢血液科张静楠老师和蔡圣鑫老师的指导，他们给予了我重要的临床思维，以及获取最新学术观点及诊治指南的方法，了解前沿动态。感谢河北医科大学第二医院病案室全体老师的支持。感谢我的父母在生活和精神上给予我的关爱、理解和支持，他们是我今后不断前行的动力。感谢血液科全体医护人员、师兄师姐、师妹们，在临床和论文完成中对我的帮助。感谢与我在临床中一起奋战的同窗战友，有了你们的关心帮助支持，让我在研究生阶段学习生活的每一天都丰富多彩，难以忘怀。 个人简历一、一般情况姓名修楠性别女出生日期1986年1月13日民族汉族籍贯河北省石家庄市二、个人经历2004年9月．2007年7月沧州医学高等专科学校2007年9月一2010年7月河北医科大学保定分校(本科)2010年9月．2013年7月河北医科大学(硕士)三、承担课曩及主研情况老年急性髓系白血病治疗效果及预后因素分析