肥胖相关性肾病临床和病理特点分析

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·322·《临床荟萃》2007年3月5日第22卷第5期ClinicalFocus,March5,2007,Vol22,No.5·论著·肥胖相关性肾病临床和病理特点分析1a1b1a22曹树臣,房铭辉,卜春红,房艳辉,刘志红(1承德医学院附属医院a.ICU;b.神经内科,河北承德067000;2.南京军区总医院肾脏病研究所,江苏南京210002)摘要:目的分析总结肥胖相关性肾病(obesityrelatedglomerulopathy,ORG)临床表现、肾活检组织学改变和超微结构特征。方法回顾性分析41例ORG患者,32例患者行胰岛功能检查,根据患者是否合并胰岛素抵抗(IR)分为两组,组Ⅰ:存在胰岛素抵抗;组Ⅱ:无胰岛素抵抗。根据肾活检组织学改变分为肥胖相关性单纯性肾小球肥大(obisity2relatedglomerulomegaly,O2GM)和肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化(obisity2relatedfocalandsegmentalglomerulosclerosis,O2FSGS)。分别比较临床和病理组织形态学特点。结果组Ⅰ和组Ⅱ患者比较,组Ⅰ患者游离胰岛素、游离胰岛素/空腹血糖、HOMA2IR较组Ⅲ明显升高,差异具有统计学意义(P<0.05)。病理上,O2FSGS占65.85%(27/41例),O2GM占34.15%(14/41)。结论ORG患者胰岛素抵抗常见,脂肪肝发生率高,组织形态学改变以O2FSGS最常见,其次是O2GM。关键词:肥胖;肥胖相关性肾病;蛋白尿;肾小球肥大;肾小球硬化;超微结构中图分类号:R692文献标识码:A文章编号:10042583X(2007)0520322205Analysisofclinical,histologicalandultrastructuralcharacteristicsofobesityrelatedglomerulopathypatients3CAOShu2chen,FANGMing2hui,BUChun2hong,FANGYan2hui,LIUZhi2hong3DepartmentofIntensiveCareUnit,theHospitalofChengdeMedicalCollege,Chengde067000,ChinaABSTRACT:ObjectiveToinvestigatetheclinical,histologicalandultrastructuralfeaturesofobesityrelatedglomerulopathy(ORG).MethodsRetrospectiveanolysiswasconductedon41ORGpatients,32patientshadbeentestedforpancreaticfunction.Twogroupsweredividedasfollows,groupⅠ:insulinresistance;groupⅡ:withoutinsulinresistance.Fromneedlepathology,thepatientsweredividedintoobesity2relatedfocalandsegmentalglomerulosclerosis(O2FSGS)andobesity2relatedglomerulomegaly(O2GM)group.Theirclinicalandlaboratoryfeatureswerescomparedrespectively.ResultsBetweenthetwogroups,therewerecompareddifferensesinfreeinsulin,freeinsulin/fastingbloodsugar,HomeostaticModelAssessmen2insulinresistance.Frompathologyexamination,65.85%patientsbelongedtoO2FSGS,and34.15%patientsbelongedtoO2GM.ConclusionORGpaientsoftencomplicatewithinsulinresistance.ThemorbilityoffattyliverwashighinORGpatients.O2FSGSwasthemostcommonpathologicaltype,thenO2GM.KEYWORDS:obesity;obesityrelatedglomerulopathy;proteinuria;glomerulomegaly;glomerulosclerosis;ultrastructure1923年Preble等报告约40%的肥胖患者可以其他可能导致局灶节段性硬化(FSGS)和肾小球肥出现蛋白尿,目前已经证实,肥胖能够引起肾脏损大的疾病,包括:①因缺氧和肾小球毛细血管血流动害,即肥胖相关性肾病。本研究回顾性分析41例肥力学改变如镰形红细胞性贫血、紫绀型先天性心脏胖相关性肾病(obesityrelatedglomerulopathy,病、红细胞增多症、肺动脉高压等引起肾小球肥大和ORG)患者临床和病理特点,现报告如下。(或)FSGS;②由于肾实质减少,如反流性肾病、先天1资料与方法性肾脏发育不良、肾单位巨大稀少症,孤立肾等所致1.1病例选择2002年2月至2006年6月期间在单纯性肾小球肥大和(或)FSGS;③糖尿病肾病、遗我院住院的患者41例,男29例,女12例,年龄18～传性肾病、获得性免疫缺陷综合征和海洛因相关性64岁,平均(36.7±9.6)岁,该组患者均符合以下肥肾病;④其他原发性和继发性肾脏疾病引起的FSGS2胖诊断标准:体质量指数(BMI)≥28kg/m,和(或)病变。[2]腰围(WC)男性>90cm,女性>80cm,同时存在1.2实验室检查肾脏病变的表现,包括蛋白尿、镜下血尿、高血压和1.2.1血液检查血常规,肝、肾功能、血脂检验,肾功能不全等。均经肾活检证实存在ORG,并排除快速血糖仪测定空腹血糖、糖耐量试验。32例患者 《临床荟萃》2007年3月5日第22卷第5期ClinicalFocus,March5,2007,Vol22,No.5·323·同时行空腹血游离胰岛素浓度检查,计算胰岛素抵2.2实验室检验和检查结果见表2,3。抗指数HOMA2IR=FPG×FPI/22.5[HOMA:2.332例患者空腹血糖和胰岛素抵抗情况比较HomeostaticModelAssessment;FPG:空腹血糖浓见表4。度(mmol/L);FPI:空腹血胰岛素浓度(mU/L)]。表1肥胖相关性肾病年龄、BMI分布特点[例(%)]1.2.2尿液检查尿沉渣红细胞计数和形态检查,年龄(岁)n(%)BMI(kg/m2)n(%)24小时尿蛋白和尿肌酐,尿十二烷基硫酸钠聚丙酰18～308(19.51)<287(17.07)胺凝胶(SDS2PAGE)蛋白电泳,N2乙酰2β2D氨基葡31～4018(43.90)328～31.925(60.98)△41～5012(29.57)32～35.96(14.63)萄糖甘酶(β2N2acetyglocosamidase,NAG)和视黄醇51～643(7.32)>363(7.32)结合蛋白(retinolbindingprotein,RBP)测定。以体注:与51～64岁比较,3P<0.01(年龄);与>36kg/m2比表面积校正计算内生肌酐清除率Ccr=尿肌酐较,△P<0.01(BMI)(μmol/L)×尿量(ml/24小时)×1.73/血肌酐表2肥胖相关性肾病的实验室检查特点(μmol/L)×1440×[体质量(kg)×身高(cm)/N(例)%1/23600]。血液检查1.3影像学检查全部患者均行肾脏彩色多普勒血红蛋白(g/L)119～178(146.6±13.3)≥1501741.46超声检查,测量双侧肾脏体积,肾脏长径≥100mm定血小板(×109/L)126～357(219.9±53.7)义为肾脏体积增大。其他检查包括:眼底、心电图、≥3024.89白蛋白(<30g/L)12.44胸片、彩色多普勒超声心动图、肝胆胰脾超声等。血肌酐(μmol/L)37.1～267.9(85.7±44.2)1.4肾活检病理检查全部患者均行超声引导下≤1073585.37>107614.63经皮肾穿刺活检术,所取肾组织分别行光镜、免疫荧高胆固醇12.44光和电子显微镜检查。①光镜:采用石腊包埋连续高甘油三酯1536.59高尿酸2151.22切片,厚2μm,行苏木精伊红染色(HE)、过碘酸雪谷丙转氨酶(U/L)2458.53夫染色(PAS)、过碘酸六氨银三色染色(PASM2≥4019≥805Masson)和Massontrichrome染色;②免疫荧光:采尿液检查用冰冻切片,厚5μm,以兔抗人的IgG、IgA、IgM、补24h尿蛋白(g)0.26～5.86(1.58±1.25)<1.52560.98体C3、C4、C1q,行直接法染色,在荧光显微镜下观察1.5～3.51126.83免疫球蛋白和补体沉积的部位,形态特点和荧光染≥3.5512.20尿红细胞(>3×104/ml)12/4129.27色强度;③电镜:肾组织常规制片,醋酸铀、柠檬酸铅NAG(>16.5U/g·cr)18/4143.90双染色,置于日立H27500透射电子显微镜下观察。RBP(>0.5mg/L)19/3948.72尿渗透压(<800mOsm/kg·H2O)21/4151.221.5分组将32例行空腹血游离胰岛素检测的内生肌酐清除率(>120ml/min)11/2642.31ORG患者分为两组,组Ⅰ:存在胰岛素抵抗;组Ⅱ:肾脏体积增大41100无胰岛素抵抗。根据组织学改变特点将全部患者分脂肪肝29/4170.73[1]为O2FSGS和O2GM两组。O2GM指组织学上仅表3肥胖相关性肾病的糖耐量异常和胰岛素抵抗情况(Šx±s)见肾小球肥大,无肾小球球性硬化和局灶节段性硬试验名称检测例数异常例数(%)化。O2FSGS指存在肾小球球性或局灶节段性硬化糖耐量试验2212(54.55)病变。球性硬化定义为>10%的肾小球出现球硬游离胰岛素3221(65.63)注:χ2=0.67,P>0.05化。1.6统计学方法结果以均数±标准差(Šx±s)表表4两组患者空腹血糖和胰岛素抵抗指标比较(Šx±s)示,计量资料采用t检验和单因素方差分析,计数资组别例数空腹血糖游离胰岛素游离胰岛素/HOMA2IR(mmol/L)(mU/L)空腹血糖2料使用χ检验,以P<0.05为差异有统计学意义。组Ⅰ215.05±1.2737.13±17.787.44±3.348.66±5.732结果组Ⅱ114.75±0.8314.14±3.793.09±1.042.95±0.872.1临床表现发病年龄31～40岁发病率最高;t值0.7064.2514.1873.1522P值>0.050.0000.000<0.05BMI平均30.37±3.30(24.22～39.4)kg/m,以228～31.9kg/m发病率最高,见表1。 ·324·《临床荟萃》2007年3月5日第22卷第5期ClinicalFocus,March5,2007,Vol22,No.52.4两组患者在临床和实验室检查特点比较见2.5两组患者肾活检组织形态学特点比较见表表5。6。表5两组患者临床特点和实验室检查结果比较(Šx±s)病程收缩压舒张压24h尿蛋白血肌酐血红蛋白丙氨酸转氨酶组别例数(月)(mmHg)(mmHg)(g)(μmol/L)(g/L)(U/L)组Ⅰ2128.28±25.68135.3±14.189.1±12.71.77±1.581.03±0.5514.65±1.5772.8±30.4组Ⅱ1142.70±52.82137.0±17.982.8±8.91.30±1.160.94±0.5414.63±0.9558.9±34.2t值1.0470.0511.4620.8690.4420.0391.173P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05组别例数甘油三酯(mmol/L)TG/HDL2C血尿酸(mmol/L)左肾体积(mm)右肾体积(mm)脂肪肝人数[n(%)]组Ⅰ213.18±1.843.11±2.03454.71±91.8112.0±5.4108.8±5.820(95.2)组Ⅱ112.50±1.162.42±1.14413.73±72.81111.5±8.5108.3±9.89(81.8)统计值t=1.111t=1.039t=1.281t=0.204t=0.182χ2=1.53P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05表6两组患者肾活检组织形态学比较内起皮细胞病变血管透明变性O2GMO2FSGS组别例数球性硬化比例节段硬化比例n(%)n(%)n(%)n(%)组Ⅰ2113%33%16(76.2)310(47.6)8(38.1)13(61.9)3组Ⅱ1111%3%9(81.8)10(90.9)8(72.7)3(27.3)χ2值--0.00714.0732.2162.216P值-->0.05<0.05>0.05>0.052.6肾组织形态学特点O2FSGS和O2GM患者临床、病理特点以及免疫荧光特点比较,见表7～9。表7两组患者临床表现比较血肌酐甘油三酯肾病综合征24h尿蛋白血白蛋白总胆固醇水肿组别例数(μmol/L)(mmol/L)n(%)(g)(g/L)(mmol/L)n(%)O2FSGS2787.52±52.162.77±1.4001.51±1.2543.39±4.255.07±1.1619(70.4)O2GM1483.98±23.873.29±1.761(7.1)1.65±1.6243.66±4.255.41±1.092(14.3)统计值t=0.244t=1.032-t=0.307t=0.193t=0.544χ2=11.607P值>0.05>0.050.3423>0.05>0.05>0.05<0.01注:3确切概率法表8两组患者肾脏病理特点比较肾小球肥大内皮细胞病变小管萎缩间质纤维化血管透明变性组别例数球性硬化比例节段硬化比例n(%)n(%)n(%)n(%)n(%)O2FSGS2716%4%25(92.6)22(81.5)325(92.6)25(92.6)19(70.4)O2GM140013(92.9)12(85.7)9(64.3)10(71.4)9(64.3)χ2值--0.3620.0001.8290.002P值-->0.05>0.05<0.05>0.05>0.05表9肥胖相关性肾病的免疫荧光特点[例(%)]组别例数IgM阳性IgA阳性IgG阳性C3阳性C4阳性C1q阳性O2FSGS2726(96.3)21(77.8)16(59.3)11(40.7)2(7.4)3(11.1)O2GM1413(92.9)10(71.4)8(57.1)4(28.6)01(7.4)χ2值0.0780.0040.0550.1810.4290.022P值>0.05>0.05>0.05>0.05>0.05>0.052.7电镜检查本组患者共17例行电镜检查,肾组织超微结构特点见表10。 《临床荟萃》2007年3月5日第22卷第5期ClinicalFocus,March5,2007,Vol22,No.5·325·表10肥胖相关性肾病的肾小球超微结构特点见(11例,26.83%),但出现肾病范围蛋白尿者仅有组织细胞例数%5例(12.20%),表现为肾病综合征者只有1例脏层上皮细胞(2.44%),该例患者血白蛋白仅为轻度下降。这种细胞肿胀1482.35微绒毛化847.06特点与反流性肾病以及其他因为肾实质减少导致的足突融合423.53继发性FSGS类似,具体机制还不清楚[6]。对于肥空泡变性211.76胖患者来说,低蛋白血症发生率低,由此所导致的有肾小球基底膜袢(节段)塌陷1694.12效血容量减低在其发病机制中应该不是最主要的因基膜(节段)扭曲1694.12素。肥胖尤其是中心型肥胖时由于腹部脂肪堆积、正常结构消失1058.82膈肌抬高,肺部呼吸受限,回心血量减少;体脂增多电子致密物00内皮细胞致体循环血管受压,加之高胰岛素血症促使纤溶酶空泡变性、吞饮1376.47原激活抑制剂(PAI21)产生增多导致血液高凝状态,肿胀1270.59血流速度减慢,容易出现静脉淤血,血管内静水压增增生529.41系膜区高,血浆易渗出血管壁而进入组织间隙,由于组织间增宽1588.24隙机械压升高所导致的淋巴血管回流减少,在这些基膜样物质增多1058.82因素的综合作用下出现水肿。另外高胰岛素能通过系膜细胞增生00电子致密物317.65提高交感神经活性和肾素血管紧张素系统活化,导致高血压和钠水储留;还能导致血管内皮损伤,增加3讨论血管通透性;刺激抗利尿激素释放以及促进肾小管近年来,随着生活方式的改变和肾脏病诊断水重吸收、加重钠水储留。肥胖本身所导致的肾组织平的不断提高,我国的肾脏病谱出现了一些变化:继结构重塑,间质血管受压,间质流体静压升高,肾髓发性肾脏病尤其是代谢性肾脏病发病率有所提高,质血流量减少和小管内流速减慢,造成钠重吸收增[4]原发性肾小球肾炎的发病率比例相对下降。肥胖加,细胞外液扩张,也参与了肥胖水肿的发症作为一种代谢性疾病[7,8,11,12,13],累及肾脏导致肥胖相关性生。肾病,病情缓慢发展会出现慢性肾功能不全。本组患者有67.74%合并IR,两组患者比较,组本组患者平均年龄(36.7±9.6)岁,以31～40Ⅰ尿蛋白量、血脂和尿酸、血肌酐水平均较组Ⅱ高;[3]岁发病率最高(43.90%),早于Praga等报道≥50组织形态学比较,组Ⅰ的FSGS比例明显高于组Ⅱ,岁年龄段发病率最高(48.67%)。本组患者BMI平虽然无显著差异,但反应出IR在ORG中的重要作2均30.37±3.30(24.22～39.4)kg/m。男性多见,男用。两组患者在内皮细胞病变程度方面无明显差女性别比为29∶12(2.42∶1)。异。IR是联系肥胖和代谢综合征的重要环节,了解实验室检查结果表明血红蛋白升高常见,超过IR对ORG的作用将更加有助于理解两者之间的复150g/L者占41.46%,最高178g/L。虽然肥胖患杂关系。者多存在血黏度升高,但未见明显血小板增多现象,本组患者随体质量指数增加,脂肪肝发病率上说明ORG患者有其特有的血液流变学特点。血脂升;肝酶上升常见(57.14%),且和脂肪肝发病相平检查单纯甘油三酯升高者最多见(36.59%),单纯总行,均具有统计学意义。在我国非酒精性脂肪性肝胆固醇增加者少见(2.44%)。51.22%患者合并高炎(nonalcoholicsteatohepatitis,NASH)发病率相尿酸血症。血肌酐(SCr)平均37.1～267.9(85.7±对高。尸检资料表明肥胖人群中NASH的发病率44.2)μmol/L,6例SCr升高,最高267.9μmol/L。较正常人群高6倍,肝穿刺结果表明肥胖者75%以尿液检查少至大量蛋白尿均可见到,其中尿蛋上有脂肪变性,25%以上有NASH,而肝硬化约占白小于1.5g最常见。约半数患者同时伴有NAG/3%～11%。由于肝脏是重要的脂质代谢器官,除了RBP升高和尿渗透压下降,45%患者为混合性蛋白脂质过氧化和氧化应激等因素外,IR是NASH的关尿,提示ORG肾脏损害同时累及肾小球和肾小管。键因素之一。IR可促进周围脂肪分解及肝脏摄取[5]本组患者镜下血尿发病率(29.27%)和陈惠萍等脂肪酸,还可促进细胞色素P4502E1基因报道接近,无1例出现肉眼血尿。虽然水肿并不少(CYP2E1)的表达,从而在脂肪肝中使促氧化剂产生 ·326·《临床荟萃》2007年3月5日第22卷第5期ClinicalFocus,March5,2007,Vol22,No.5增加。此外,体液因素的改变,如瘦素、肿瘤坏死因系膜区病变主要以系膜基质增多常见,系膜区和肾子(TNF2α)等伴随或促进IR,对NASH的发病产生小球基底膜均较少见电子致密物沉积。总之,ORG进一步的影响。因此肝功能受损后导致的血脂异常是近年才引起人们关注的重要肾脏疾病,有其独特反过来会加重肥胖所导致的肾脏损害。如果这种病的临床和病理特点。我们需要加强对该病的了解和变长期存在,由此所导致的血流动力学改变也会加认识,以提高诊断和治疗水平。[9,10]参考文献:重ORG损害。国外研究者依据组织形态特点将ORG分为O2[1]KambhamN,MarkkowitzGS,ValerAM,etal.Obesityrelatedglomerulopathy:anemergingepidemic[J].KidneyFSGS和O2GM两种病理类型。除了这两种类型Int,2001,59(4):149821509.外,还有一部分表现为类糖尿病样改变,如轻度、灶[2]中国肥胖问题工作组数据汇总分析协作组.我国成人体重指数和腰围对相关疾病危险因素异常的预测价值:适宜体重指性系膜硬化或轻度系膜增生等。本组ORG患者病数和腰围切点的研究[J].中国流行病学杂志,2002,23(1):52理表现以O2FSGS(65.85%)较O2GM(34.15%)多10.[3]PragaM,HernándezE,MoralesE,etal.Clinicalfeatures[1]见。与Kambham等报告接近。ORG的节段硬化andlong2termoutcomeofobesity2associatedfocalsegmental比例不高(4%),提示其为慢性进展性疾病。比较两glomerulerosis[J].NephroDialTransplant,2001,16(9):179021798.组患者临床方面特点,包括尿蛋白量、血肌酐和甘油[4]陈惠萍,曾彩虹,胡伟新.10594例肾活检病理资料分析[J].三酯水平等差异均无统计学意义,这和Kambham肾脏病与透析肾移植杂志,2000,9(6):5012509.[5]陈惠萍,朱茂艳,张波.肥胖相关性肾病[J].肾脏病透析与肾等的报告结果相同。病理方面O2FSGS组患者合并移植杂志,2002,11(3):2912294.较多球性硬化和节段硬化,小管萎缩/间质纤维化较[6]PragaM,HernándezE,HerreroJC,etal.AbsenceofhypoalbuminemiadespitemassiveproteinuriainfocalandO2GM严重,但是在肾小球肥大、内皮病变、血管透segmentalglomerulosclerosissecondarytohyperfiltration[J].明变性方面比较无差别。Kambham等报道ORG球AmJKidneyDis,1999,33(1):52258.[7]陈惠萍,曾彩虹,刘志红,等.肥胖相关性肾病:临床表现、组织旁器肥大发生率接近19.7%,但是只有5/14例患者学及超微结构特征[J].肾脏病透析与肾移植杂志,2003,12有过高血压的病史。本组仅1例患者光镜检查发现(1):19223.[8]AdelmanR.Obesityandrenaldisease[J].CurrOpinNephrol球旁器肥大明显低于国外报道,尽管39.02%的患者Hyperten,2002,11(3):3312335.存在高血压。[9]WeisingerJR,KempsonRL,EldridgeFL,etal.Nephritic[1]syndrome:acomplicationofmassiveobesity[J].AnnIntern国外文献报道在肾小球硬化区域可见局灶和Med,1974,81(4):4402447.节段IgM、C3沉积,非特异性的系膜区IgM也很常[10]VeraniRR.Obesityassociatedfocalsegmentalglomerulosclerrisis:Pathologicalfeatureofthelesionand见。部分患者可见IgG和白蛋白线样沉积于肾小球relationshipwithcardiomegalyandhyperlipidemia[J].AmJ基底膜,类似的表现也可见于肾小管基底膜。本研KidneyDis,1992,20(6):6292634.[11]SanyalAJ,Campbell2SargentC,MirshahiF,etal.Non2究发现与其结果一致,以IgM沉积多见。alcoholicsteatohepatitis:associationofinsulinresistanceandORG超微结构改变主要表现为足突细胞肿胀mitochondrialabnormalities[J].Gastroenterology,2001,120(5):118321192.和节段融合、少量微绒毛化,内皮细胞和足突细胞均[12]张波,沈淑琼,胡伟新,等.肥胖和肾脏病[J].肾脏病透析与可见脂质吞饮和空泡变性。另外尚可见到较多内皮肾移植杂志,2002,11(3):2772282.[13]张波,刘志红.肥胖导致肾小球肥大与局灶节段性肾小球硬化细胞肿胀和增生性病变,部分细胞呈“连拱状”。另[J].肾脏病透析与肾移植杂志,2003,12(1):92297.外,GBM皱缩、扭曲和血管袢塌陷等病变亦不少见。收稿日期:2006208207修回日期:2006212228编辑:杜媛鲲·医学信息·介入手术可预防脑中风通过介入微创手术在病变的脑血管内放入一个支架,就可使狭窄的脑血管恢复通畅,从而大大减少中风的发生率,这是记者日前在南京东南大学附属中大医院举办的脑血管支架手术演示会上获得的信息。据介绍,脑中风目前还没有非常有效的治疗手段。有关研究表明,近1/3中风的发生与为大脑供血的颈动脉狭窄有关。专家指出,消除颈动脉狭窄是预防中风发生最有效的措施之一。以往采用药物治疗效果不够理想,外科手术创伤大、风险高,病人很难接受。如今新诞生的颈动脉支架介入手术是国内外预防中风最有效的新方法。记者在中大医院介入中心看到,专家手术时从病人大腿根部穿刺,在先进的影像设备透视下,将很细的导管伸到病变的脑血管,放置支架扩开狭窄的血管,同时置入一把微小的伞状滤网,拦截捕捉可能脱落的血管堵塞物,待支架安装完毕后再将伞状滤网取出,既治疗了狭窄的脑血管,也可大幅度降低患者发生中风的几率。摘自www.51qe.cn网,下载时间2007202208