mir-34c在快速老化小鼠海马组织中的表达及其靶基因的初步鉴定

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2、定。本论文由本人独立撰写，文责自负。研究生答轹／子美彩)C、导师签章汐矽么痧／，7伽砖礴7鼍目录中文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯1英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4研究论文miR．34c在快速老化小鼠海马组织中的表达及其靶基因的初步鉴定前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯7月U吾⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．’7材料与方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一7结果⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

3、⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．20附图⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯22附表⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯30讨论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．37结论⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．41参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯4l综述衰老和认知障碍的神经机制⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．45致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯64个人简历⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯

4、⋯⋯⋯⋯．65中文摘要miR-34c在快速老化鼠海马组织中的表达及其靶基因的初步鉴定摘要目的：阿尔茨海默症(Alzheimer’SDisease，AD)’是中枢神经系统最常见的一种神经系统退行性疾病，主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，严重影响社会交往、就业与生活质量，给个人、家庭和社会带来沉重负担。AD的病因和发病机制十分复杂，至今尚不完全清楚。目前存在多种学说，如氧化应激学说、Ap级联学说、Tau蛋白假说、线粒体功能障碍学说、基因突变学说和自噬功能失调学说等。miRNAs是体内重要的一种内源性非编码d、RNA，通过与mR

5、NA3'-UTR结合发挥转录后调节作用，在人体大约有20．30％的基因是受miRNA调控的。近年来，研究表明，miR-18b、miR-325、miR．615等多个miRNAs在AD的发生、发展过程中发挥的重要调节作用。尽管如此，失调的miRNAs在AD发生发展中的作用机制尚不完全明确，是当前本领域研究的热点问题。本研究通过对快速老化小鼠(SenescenceAcceleratedMouse—Prone／8，SAMP8)海马组织中miRNAs的表达谱进行分析，结合生物信息学、Real．timePCR和Westernblot等方法，筛选并确定目标miRNAs及其靶基

6、因，进一步采用荧光素酶实验观察miR-34c对其靶基因突触结合蛋白(Synaptotagmin．1，sytl)的负向调控作用。为阐明miR一34c在AD发生发展过程中的作用以及开发以miRNAs为靶点的药物提供了新的思路。方法：①法实验动物：封闭群清洁级快速老化亚系SAMP8及抗快速老化亚系SAMRl(SenescenceacceleratedMouse-Resistant／1，SAMRl)。②②SaMRn表达谱的检测：采用miRNA基因芯片技术检测S脚8和正常同龄对照SAMRl鼠海马组织中miRNA表达谱的改变情况。⑧③利用生物信息学方法进行KEGG分析，预测

7、差异性表达的miRNAs可能参与的信号通路。④能差异性表达miRNA的验证：通过Real．timePCR验证目标miRNAmiR-34c在3月龄SAMP8矛n同龄对照SAMRl小鼠海马组织中的表达；进一步通过Real—timePCR坳J]miR-34c在3月龄SAMRld、鼠脑、心、肝、肾等组织的表达和3，6矛t]9月龄SAMP8和同龄对照SAMRl小鼠海马组织中的表中文摘要达及增龄性改变。⑤增利用生物信息学方法进行GO分析，预钡JJmiR一34c的靶基因可能的生物功能。⑥靶基因的预测及验证：利用mi砌必靶基因数据库Targetsan6．2矛1]Pictar、m

8、iRanda、RNA22