新型手性蜜胺衍生物设计、合成及其手性识别电喷雾质谱的研究

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1、Y8U2723分类号UDC密级——博士学位论文题．日堑型童：丝壁壁堑生堑煎选盐!金盛垦甚圭：堕遮型————鳢垫煎塞厦i逝峦——作者姓名型盘——一指导教师竖擅堑缎窀垦迸剑苎堑窀豆培养单位墨主堡鲎盘茎睦盔塑药塑堑宝题一专业名称～药缝j＆：盘堂论文提变日期量哟叠曼月!§旦学位授予单位士圜．厶．＆．竖莛星芏主星．茔．i±主睦中国人民解放军军事医学科学院制博士学位论文中文摘要摘要随着手性化合物单一对映体在药物、天然产物、农业化学和材料科学等众多领域的广泛应用，手性分离分析已成为当今分析化学中的热点研究领域。组合化学和不对称合成化学的快速发展更是对手性分

2、析提出了更快、更准确的要求。在这一背景下，质谱手性分析以其快速、准确、灵敏的特点成为一项有着巨大发展潜力和发展空间的手性分析新技术。但是目前质谱手性分析所使用的手性选择剂种类较少，手性识别的能力和范围也十分有限，因此寻找选择性高、识别范围广的手性识别体系成为了人们十分关注的课题。本论文的研究目的是寻找和开发具有高选择性的新型手性识别主体，探讨将手性蜜胺衍生物作为一类新型质谱手性选择剂的可能性及应用潜力，建立快速、准确、灵敏、简便的对映体分离分析新方法。论文分为以下几个部分：第一章：综述了电喷雾质谱在手性分离分析方面的应用及目前常用的质谱手性选

3、择剂，提出论文的设计思路。第二章：为了研究多种非共价相互作用力对手性蜜胺衍生物手性识别能力的影响，设计合成了一系列带有不同手性或非手性基团、结构性质各异的手性蜜胺衍生物对映体。第三章：采用电喷雾质谱考察了所合成的手性蜜胺衍生物对19种天然氨基酸及部分手性药物的结合情况，探讨了各种非共价作用力在手性蜜胺衍生物与对映体分子结合过程中所发挥的作用。结果表明，蜜胺衍生物特殊的结构形式，使其可以很容易带上各种不同结构、性质的基团从而为手性识别提供多重相互作用，且在电喷雾质谱中易与被识别分子形成多聚物离子，在手性识别和质谱行为等方面均表现出了优良的质谱手

4、性选择剂性质。部分手性蜜胺衍生物与氨基酸的结合可从一级质谱图上直接观察到手性差别，通过测定结合常数定量地描述了其结合过程中确实存在手性差异。第四章：采用电喷雾串联质谱考察了手性蜜胺衍生物对19种天然氨基酸及部分手性药物的手性识别能力，研究了影响手性蜜胺衍生物手性识别性能的各种因素，包括取代基空间结构及各种非共价相互作用力在手性识别中发挥的作用，深入探讨了手性蜜胺衍生物产生手性识别的机制和规律。结果表明设计合成的手性博士学位论文中文摘要蜜胺衍生物对19种天然手性氨基酸具有较好的手性识别能力，且通过有针对性地改变蜜胺衍生物氨基上的取代基团，可对具

5、有不同结构性质特征的目标化合物产生手性识剐。手性蜜胺衍生物对氨基酸产生手性识别的机理是，先以静电作用和／或氢键作用作为结合的主要驱动力，使蜜胺衍生物与氨基酸分子产生结合，然后再通过其它的非共价相互作用，特别是手性基团上的非共价相互作用(肌相互作用、空间位阻等)来产生手性识别。多种非共价相互作用力如静电、氢键、7【堆积、空间位阻等均在手性蜜胺衍生物对氨基酸的结合和识别过程中发挥了重要的作用。手性蜜胺衍生物的手性识别能力是多个基团的多重相互作用力均衡、协同作用的结果。第五章：采用电喷雾串联质谱结合核磁共振技术研究了合成的手性蜜胺衍生物对那格列奈异

6、构体的识别情况及相互作用机理，结果表明，多数手性蜜胺衍生物能同时对三种那格列奈异构体产生识别。核磁共振实验结果进一步证实了手性蜜胺衍生物与那格列奈之间产生了较强的氢键及兀-7c相互作用，但同时也反映出溶液状态下的簇集行为与气相条件下存在一定的差异。手性蜜胺衍生物与不同构型那格列奈对映体的混合溶液的‘HNMR谱图在主要活泼氢的化学位移及质子裂分等方面均存在一定的、并可重复的差异，表明手性蜜胺衍生物与不同构型那格列奈对映体之间的相互作用存在一定的手性差别，并且氢键在手性识别过程中发挥了非常重要的作用。第六章：建立了以手性蜜胺衍生物为手性选择剂的电

7、喷雾质谱手性识别和对映体过量值测定方法。该方法简单、快速、灵敏度高、样品用量少、受杂质干扰小，可用于测定对映体过量小于10％的样品，具有较高的实用价值。第七章：对论文的主要研究成果及创新点进行了总结。本论文的研究表明手性蜜胺衍生物是一类颇具实用价值和潜力的新型手性选择剂，对其手性识别机理和识别规律进行研究以便进一步对其进行结构改造，开发设计出具有更广的手性识别范围和／或更高的立体选择性的手性识别主体，是一项十分有意义并具有广阔应用前景的工作。关键词：手性蜜胺衍生物，手性识别，电喷雾质谱，非共价相互作用，核磁共振对映体过量值II博士学位论文Ab

8、stl?actC11iralityisofincreasingimp砸anceinmally丘eldssuch弱phaⅡnaceutics，ch哪icalindus