格尔德霉素抗致死性流感病毒h5n1机理研究

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1、分类号：Q2墨密级：公珏单位代码：10086格尔德霉素抗致死性流感病毒H5N1机理研究StudyonMechanismofGeldanamycinagainstLethalInfluenzaVirusH5N1学位申请人：刘朋朋指导教师：仲飞教授何宏轩研究员学科专业：基础兽医学学位类别：农学硕士授予单位：河北农业大学答辩日期：二O一三年五月二十九日独创性声明本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得塑皇垦垒些盘堂或其他教育机构

2、的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：廖易年j7月弓／日学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解塑皇垦垒些盘堂有关保留、使用学位论文的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权塑皇垦盔些盘堂可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。(保密的学位论文在解密后适用本授权书)学位论文作者签名：签字日期：≯易年C月孑1日学位论文作者毕业后去向：科学研究单位工

3、作单位：中国科学院动物研究所通讯地址：北京市朝阳区北辰西路1号院5号聊龋缈签字日期：刀膨年J7月事／日电话：邮编：100101基金项目国家“十一五"科技支撑计划(2009BAl83801)USDA．IOZCAS中美合作项目(0760621234)国家自然科学基金(31072126／C1804，31101806，C1804)中国科学院知识创新工程(KSCX2一YW-N-063)摘要禽流感病毒的致病机制及高致死率长期以来被归咎于病毒感染介导的“细胞因子风暴”，导致急性的肺组织损伤，甚至急性的呼吸窘迫综合症，引起动物和人类高的致死率。对于防治高致病性流感病毒的感染，

4、最为理想和有效的方案依然是进行疫苗的接种。然而，流感病毒两种主要表面抗原蛋白基因频繁的漂移和转换，致使要周期性的根据预测下一次流感病毒流行的基因型进行疫苗的频繁更新，仍不能有效的防控流感病毒的感染。COX．2抑制剂、皮质激素、减毒百日咳包特氏菌以及AAL．R等免疫调节剂虽然显著的降低了流感病毒感染引起的免疫病理损伤，但是其并没有降低实验动物模型的肺部病毒负载量。流感病毒M2离子通道阻滞剂类药物和神经氨酸酶抑制剂类药物由于流感病毒对其的耐药性以及一些不良反映使其在对抗流感病毒感染治疗上效果不理想。Hsp90抑制剂一格尔德霉素最初是从吸水链霉菌发酵液中分离得到的天

5、然产物，属于苯醌安莎类抗生素，可以通过调控病毒RNA聚合酶的功能抑制单股、负链RNA病毒的增殖以及对感染MDCK细胞流感病毒有早期抑制效应；也可以通过调控炎性细胞因子转录子的翻译和稳定性抑制炎症反应，抑制致死性流感病毒H5N1介导的急性肺组织损伤，甚至急性的呼吸窘迫综合症。然而，格尔德霉素是否具有体内抑制流感病毒H5N1增殖以及抑制其感染介导的急性炎性病理损伤还有待研究。在本研究中，我们利用10倍半数致死量的流感病毒H5N1感染C57BL／6小鼠，感染后2h给药格尔德霉素，奥司他韦或PBS。生存分析结果显示格尔德霉素治疗组(93．3％)与对照组(3％)及奥司他

6、韦治疗组(53％)相比极显著(尸

7、O．∞)。炎性反应分析显示格尔德霉素显著降低了流感病毒感染介导的促炎性细胞因子及T细胞累积。上述结果显示虽然格尔德霉素在抑制流感病毒方面弱于奥司他韦，但是格尔德霉素仍然显著提高了小鼠的存活率，提示过度免疫反应介导的肺组织病理损伤可能是流感病毒导致高发病率和高致死率的主要原因；总之，格尔德霉素有可能发展成为一种新的，高效的抗流感病毒备选药物。关键词：格尔德霉素；流感病毒H5N1；存活率；肺损伤；病毒负载量；炎性反应StudyonMechanismofGeldanamycinagainstLethalInfluenzaVirusH5N1Author：LiuPeng

8、pengMajor：BasicVete