普通人群血清中的腺病毒中和抗体调查及3型腺病毒中和表位的鉴定和分析

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1、南方医科大学2008级博士学位论文普通人群血清中的腺病毒中和抗体调查及3型腺病毒中和表位的鉴定和分析SeropreValenceofNeutralizingAntibodiestoHumanAdenovirusinHealthyPeopleandIdentificationofNeutralizingEpitopesofHumanAdenovirusType3byMonoclonalAntibody课题来源：国家自然科学基金资助项目(No．30770102)学位申请人盛慧英导师姓名陈政良教授专业名称免疫学培养类型学术型培养层次博士研究生所在学院基础医学院答辩委员会主席金伯泉教授第四军医大学答辩

2、委员会成员龚非力教授华中科技大学吴长有教授中山大学郑利民教授中山大学涂文伟教授香港大学向军俭教授暨南大学富宁教授南方医科大学2013年3月31日广州IIl／llllJlM[1lltlllllllll[1lHiY2406447博士学位论文普通人群血清中的腺病毒中和抗体调查及3型腺病毒中和表位的鉴定和分析博士研究生：盛慧英指导教师：陈政良教授摘要腺病毒(Adenovirus，Adv)感染在全球范围内广泛流行，具有传染性强，宿主范围广的特点。腺病毒不仅是呼吸道感染、结膜感染和肠道感染较为常见的病原体之一，它们还可能引起无菌性脑膜炎、心肌炎、脑炎和肝炎等。对于移植手术患者、HIV感染者等免疫功能低下的

3、人群，腺病毒更是常见感染因素之一。因此，对于腺病毒感染的预防、诊断和治疗一直都是国内外学者关注的热点之一。人类腺病毒属于腺病毒科(Adenoviridae)的哺乳动物腺病毒属(Mastadenovirus)。人类腺病毒根据不同的免疫学、生物和生化特性分为7个亚群(A至G)，至今国际病毒分类委员会(ICTV)已经公布57种血清型。在2011年，有科学家报道发现了58型腺病毒，但还未通过ICTV的鉴定。不同血清型的腺病毒宿主嗜性不同，因此表现出不同的临床症状。B组的3型和7型腺病毒以及E组的4型腺病毒是呼吸道感染的常见病毒，常引起下呼吸道感染症状如发热，咳嗽和肺炎等，以及在夏季引起咽结膜性发热的爆

4、发感染。国内在2004—2005年间多地区暴发了3型腺病毒感染，流行范围包括江苏、北京、湖北等地；广州在2004年也报道了一起幼儿园咽结膜性发热感染：山西省2009年暴发了一起7型腺病毒感染，该病毒引起婴儿严重下呼吸道症状；2008．2009年，3型腺病毒在加拿大NewBrunswick省暴发流行，几百人被感染，甚至有3名病人死亡；在美国新兵训练营和老年看护机构都报道有4型腺病毒的感染。中文摘要目前，腺病毒感染和其他病毒性感染疾病一样，没有特效药物及疗效显著的治疗方法，主要依靠机体自身免疫系统的抵抗反应，消灭病毒而痊愈。先前的研究已表明，机体产生的腺病毒抗体对同型腺病毒具有长久而稳定的保护性。

5、因此，开发高效、安全低价的腺病毒疫苗是预防腺病毒感染的有效方法。70年代初，美国军队曾在新兵训练时期使用Adv4．Adv7口服疫苗，使腺病毒相关的呼吸道疾病得到了有效的遏制。1999年，疫苗停止供应后，新兵训练中心监测发现呼吸道感染率明显上升。直至02011年经FDA批准启用新的Adv4一Adv7口服疫苗，再次有效降低了呼吸道感染疾病的发生。但由于口服活疫苗经粪便排出后仍具有传染的可能性；同时服用两种或以上不同亚型的腺病毒疫苗可能进行同源重组而产生新型病毒，带来新的感染风险，故国外只限于军队中使用。除此之外，国内外关于腺病毒的疫苗研究及临床应用都还在基础研究阶段。虽然腺病毒的疫苗研究还在起步，

6、但是以腺病毒为载体的基因工程疫苗已经被广泛研究。腺病毒载体和其他病毒载体相比，具有以下优点：病毒结构和功能背景清楚；可以携带10kb以内的外源基因：感染范围广；结构稳定，不整合到宿主细胞基因组也不易发生突变等。最新的数据表明全球约有1／4的基因治疗和疫苗载体的临床试验应用了Adv2和Adv5载体。但是强烈的宿主排斥反应一直是腺病毒载体在临床上应用的阻碍，而且，近期有学者发现，因为腺病毒受体CAR在许多肿瘤细胞表面并不表达，导致病毒载体无法吸附细胞，对CAR受体依赖的2型和5型腺病毒载体可能并不适合肿瘤治疗使用。人3型腺病毒的受体作用机制虽仍未清楚，但目前研究表明大部分肿瘤细胞表面都有其受体的表

7、达，因而Adv3将可能作为肿瘤治疗的新型载体候选，也有些学者已经在进行4型，35型等其他血清型腺病毒载体相关的研究。本课题组[刍2007年开始腺病毒疫苗的研发工作，至今，我们的研究团队已经围绕腺病毒基因工程疫苗的研制做了大量相关研究，并取得阶段性进展。目前，我们已经成功构建了非复制型基因工程Adv3：置换Adv3和Adv7的六邻体区域构建新的重组腺病毒，并鉴定其免疫原性也发生了改变；对3型和7型腺