黏多糖贮积病ⅳa型患儿的galns基因突变分析

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1、分类号：R725.8密级：一般UDC：616.37编号：2010212599广州医学院硕士学位论文黏多糖贮积病ⅣA型患儿的GALNS基因突变分析研究生：何登敏导师：黄永兰教授申请学位级别：医学硕士年级：二零一零级学科专业：儿科学研究方向：小儿内分泌与遗传代谢病论文提交日期：2013年3月论文答辩日期：2013年4月学位类型：专业型学位授予单位：广州医学院答辩委员会主席：评议人：二零一三年三月广州医学院硕士学位论文广州医学院硕士学位论文黏多糖贮积病ⅣA型患儿的GALNS基因突变分析MolecularGeneticAssayofGALNSGeneinChildrenwithMu

2、copolysaccharidosisTypeⅣA专业：儿科学研究生：何登敏导师：黄永兰教授广州医学院·广州二零一三年三月2目录中文摘要………………………………………………………………1英文摘要………………………………………………………………4中英文词汇对照表……………………………………………………8前言……………………………………………………………………..9材料与方法…………………………………………………………..11结果…………………………………………………………………..19讨论…………………………………………………………………..28结论…………………………………

3、…………………………………34参考文献………………………………………………………………35综述……………………………………………………………………39致谢……………………………………………………………………51学位论文原创性声明…………………………………………………52学位论文知识产权权属声明…………………………………………52关于学位论文使用授权的说明………………………………………52中文摘要黏多糖贮积病ⅣA型患儿的GALNS基因突变分析专业：儿科学研究生：何登敏导师：黄永兰教授摘要背景黏多糖贮积病ⅣA型（MucopolysaccharidosisTypeⅣA，MPSⅣA

4、），亦称为MorquioA综合征，是一种罕见的常染色体隐性遗传溶酶体贮积病，由Morquio等在1929年首次报道。本病是由于编码特异性酸性水解酶半乳糖胺-6-硫酸酯酶（N-acetylgalactosamine-6-sulfatase，GALNS）的基因发生突变，细胞溶酶体内GALNS酶活性缺乏或显著降低，不能降解硫酸角质素(keratansulfate,KS)和6-硫酸软骨素(chondroitin-6-sulfate,CS)等黏多糖（glycosaminoglycan,GAG）大分子代谢产物，使其广泛沉积在组织细胞内，大量的KS和CS随尿液排出，从而引起一系列的临床症

5、状。该病在全世界各个地区的发病率不同，约1:40,000~1:640,000。MPSⅣA的主要临床表现有多发骨骼畸形、身材矮小、关节松弛，智力正常。根据患者的临床表现，MPSⅣA型可分为轻、中、重三种类型，重型患者预后差，常于20-30岁死亡。外周血白细胞或培养的成纤维细胞GALNS酶活性测定及GALNS基因突变分析是诊断MPSⅣA的重要依据。分子遗传学的研究表明，GALNS等位基因突变异质性导致了该病临床表现的多样性。GALNS基因位于16号染色体长臂（16q24.3），基因全长约50kb，包含有14个外显子和13个内含子，cDNA由2339个核苷酸组成，含有长度为156

6、6bp的开放阅读框，编码长度为522个氨基酸残基的多肽链前体。目前国内外已报道的GALNS基因突变有180余1广州医学院硕士学位论文种，包括错义突变、无义突变，剪接突变，小片段缺失及插入突变，大片段缺失及插入突变，基因重排等，其中以错义突变最常见。所有突变中，p.R386C、p.G301C、p.I113F为3种常见突变，分别占目前所报道突变的8.9%、6.8%、5.7%。GALNS基因突变在不同种族、不同地域的人群中存在着差异，如常见的错义突变p.R386C首次发现于日本患者中，在日本、英国、意大利、墨西哥等各种族中均有出现。常见于大不列颠、爱尔兰等高加索人的突变p.I11

7、3F在日本及欧洲中西部国家及地区却是罕见。王政等报道主要来自中国北部16个省市自治区24名MPSⅣA患者最常见突变为p.G340D，中国南方仅见散在病例报道，未见大样本量的MPSⅣA患者的分子生物学研究资料。GALNS基因已知突变的基因型与表型关系复杂，部分突变（如p.A392V、p.L366P）所导致的临床表型尚不明确。此外，目前该病尚无有效治疗方法，开展GALNS基因突变分析，及对高危家庭进行产前筛查有利于疾病预防及优生优育。目的探讨中国南方地区MPSⅣA患者的基因突变特点，以及GALNS基因型与表型的关系。方