基因ⅰ型戊型肝炎病毒orf3抑制tnf-α诱导的核因子-κb信号机制研究

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1、分类号学号学校代码密级肀辦在大寧博士学位论文細删诱导白嫩酔信号權腕学位申请人：许剑学科专业：内科学指导教师：田德英教授答辩日期：年月AdissertationsubmittedtoHuazhongUniversityofScienceandTechnologyfortheDegreeofDoctorofMedicineOpenreadingframe3ofgenotype1hepatitisEvirusinhibitsTNF-ainducednuclearfactor-KappaBsignalingD.Candida

2、te:JianXuMajor:InternalMedicineSupervisor:DeyingTianHuazhongUniversityofScience&TechnologyWuhan430074，华中科技大学博士学位论文创新点概述论文题目：基因丨型戊型肝炎病毒抑制诱导的信号机制研宄学科（专业）、研宄方向：临床医学（内科学）、消化内科论文中的主要创新点（不够可附页）本研究通过构建基因型戊型肝炎病毒（开放读码框克隆及其突变体，观察了基因型戊型肝炎病毒对诱导的活性的影响及机制。通过研宄发现，基因型戊型肝炎病毒蛋白抑

3、制诱导的活性及其下游炎症信号；进一步通过实验筛选出在该信号传导途径中发挥负性调控作用的主要分子，即分子，并首次发现分子的产生与引起的内质网应激和非折叠蛋白反应密切相关。通过以上研宄，我们推测，基因型戊型肝炎病毒蛋白在感染后通过内质网应激产生的非折叠蛋白反应途径抑制宿主细胞信号的活化，逃避宿主免疫反应，优化在体内复制的环境，从而为在体内长期复制创造条件，这可能是基因型具有相对较高病毒血症和较长病程的原因。通过本实验我们还进一步发现，内质网应激不仅可以激活信号，在特定的环境下还可以对发生负性调控作用。博士学位论文主要研宄

4、成果的发表或获奖情况刊物名称发表论文成奖作者署名序号发表论文題目获奖成果名称刊物奖励级别获奖部门时间名次第一第一独创性声明本人郑重声明，本学位论文是本人在导师指导进行的研宄工作及取得的研宄成果的总结。尽我所知，除文中己经标明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体己经发表或撰巧过的研宂成果。对本文的研宄做出贡献的个人和粜体，均己在义中以明确方式标明。本人完全意识到本人将承担本卢明引起的切法律后果。学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全解学校有关保留、使用学位论文的规定，即：学校冇权保留并向国家有关部门或机构送交

5、论文的复印件和电子版，允许论文被杏阅和借阅。本人授权华中科技大学吋以将本学位论文的全部或部分内容编入冇关数据库进行检索，可以釆用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。保密口，在年解密后适用本授权书。本论文属于不保密请在以上方框内打“”目录巾：般第一部分基因型戊型肝炎病毒对诱导的信号的影响前言鼎旅親对参考文献第二部分基因丨型戊型肝炎病毒抑制诱导的信号关键基因的前材料方法練讨参考：献第三部分基因型戊型肝炎病毒抑制诱导的信号机制研前淋方法親对考文全文总结综述附录一胸略语附录二攻读学位期间发表的论文致谢华中科技大学

6、博士学位论文基因型戊型肝炎病毒抑制诱导的信号机制研究博士研宄生许剑博士生导师田德英教授华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科中文摘要研宄背景由于人们在世纪年代之前尚没有认识到戊型肝炎病毒（的存在，故被众多学者称为“被遗忘的病毒”。直到上世纪年代，在苏联占领的阿富汗军营中爆发了一种不明原因的肝炎，后来研宄人员利用电镜在志愿者的大便中发现了病毒颗粒，经基因测序，于年正式命名为。近年来，随着医学检测手段的不断提高以及人们对其认识的不断深入，所引起的公共卫生问题也逐渐成为科学界关注的焦点。先前认为，感染主要发生于基础卫生

7、设施条件较差的发展中国家，但近年来，在欧美、日本等一些发达国家也出现了一些非输入性本土化的感染病例。目前，感染呈全球分布，全世界每年约亿人感染，约万人为有症状者，每年约万人死于感染，感染占急性肝炎的以上，己成为全球急性病毒性肝炎的首要病因。自年开始至今，在我国的感染及死亡总人数每年均超过甲型肝炎病毒（。传统观念认为，感染后为一自限性过程，但在普通人群中仍有的患者发展为重型肝炎而导致死亡，孕妇感染后可导致高达的死亡率，近年来在器官移植、肿瘤放化疗及感染者等一些免疫功能受到抑制的人群中出现了为数不少的慢性化病例的报道。因

8、此，戊肝的防控形势不容乐观。尽管我国在年上市了全球第一支疫苗，但致病的确切机制并未得以详细的阐明。华中科技大学博士学位论文是一单股正链病毒，全长约，有个开放读码框（，个基因型，个血清型。其中，基因型和型主要感染人类，而型和型为人畜共患性疾病；我国主要流行基因型和型。研宄发现，基因型感染后相较其它基因型感染具有更高的病毒血症和更严重的病情，但机制