替格瑞洛在急性冠脉综合征患者介入治疗中的应用观察

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分类号：R541,4学校代码：mu密级t公开学号：20122006084而S奸大学SHANXIMEDICALUNIVERSITY硕士学位论文替格瑞洛在急性冠脉综合征患者介入治疗中的应用观察TheClinicalObservationofticagrelorinacutecoronarysyndromepatientswithcoronaryintervention研究生s卫海松指导教师：贾永平教授专业名称：内科学研究方向：冠心病介入治疗学位类型：专业学位所在学院：第一临床医学院中国山西二O—五年五月二十五曰 分类号：R541.4学校代码：10114密级：公开学号：2012200608替格瑞洛在急性冠脉综合征患者介入治疗中的应用观察TheClinicalObservationofticagrelorinacuhtecoronarysyndromepatientswithcoronaryintervention研究生：卫海松指导教师：贾永平教授专业名称：内科学研究方向：冠心病介入治疗学位类型：专业学位所在学院：第一临床医学院中国山西二〇一五年五月二十五日 学位论文独创性声明本人声明，所呈交的学位论文系在导师贾永平教授指导下，本人独立完成的研究成果。文中任何引用他人的成果，均已做出明确标注或得到许可。论文内容未包含法律意义上已属于他人的任何形式的研究成果，也不包含本人已用于其他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。本文如违反上述声明，愿意承担以下责任和后果：1、交回学校授予的学位证书；2、学校可在相关媒体上对作者本人的行为进行通报；3、本文按照学校规定的方式，对因不当取得学位给学校造成的名誉损害，进行公开道歉；4、本人负责因论文成果不实产生的法律纠纷。论文作者签名日期:~^/广年Z月?>日学位论文版权使用授权书本人完全了解山西医科大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山西医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表或使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为山西医科大学。(保密论文在g鸾后_遵守此规定）(本声明的版权归山西医科大学所有，未经许可，任何单位及任何个人不得擅自使用) 目录中文摘要...........................................................................................................................................I英文摘要..........................................................................................................................................II前言...............................................................................................................................................11实验方法...................................................................................................................................41.1病例选择..........................................................................................................................41.2病例分组..........................................................................................................41.3技术路线..........................................................................................................................41.4主要不良心血管事件及出血事件的随访..............................................................51.5统计学分析......................................................................................................................52结果........................................................................................................................................62.1替格瑞洛组与氯吡格雷组的基线资料比较..................................................62.2替格瑞洛组与氯吡格雷组冠脉造影及PCI数据比较.......................................62.3替格瑞洛组与氯吡格雷组抗ADP诱导血小板聚集能力测定比较..............62.4替格瑞洛组与氯吡格雷组术后6个月不良心脑血管事件比较.....................62.5替格瑞洛组与氯吡格雷组术后6个月出血事件比较..................................73讨论........................................................................................................................................94结论......................................................................................................................................11参考文献........................................................................................................................................12综述.............................................................................................................................................14致谢.............................................................................................................................................25在学期间承担/参与的科研课题与研究成果......................................................................26个人简历........................................................................................................................................27 山西医科大学硕士学位论文替格瑞洛在急性冠脉综合征患者介入治疗中的应用观察摘要目的：观察急性冠脉综合征患者行PCI治疗中应用替格瑞洛的抗血小板聚集的起效时间以及临床疗效和安全性。方法：选择在我院住院明确被诊断为ACS并成功完成PCI手术的患者90例，随机分为氯吡格雷治疗组（n=45）和替格瑞洛治疗组（n=45）,两组患者入院后均接受其他常规治疗，氯吡格雷治疗组给予氯吡格雷负荷剂量600mg,后给予氯吡格雷标准剂量（75mg，1次/天，口服）治疗，替格瑞洛治疗组给予替格瑞洛负荷剂量180mg,后给予替格瑞洛标准剂量（90mg，2次/天，口服）治疗。对两组患者基线资料、心血管危险因素、冠脉造影及PCI数据进行统计学分析；分别检测两组患者未给予药物负荷剂量治疗前、给予药物负荷剂量治疗后不同时间点的抗血小板聚集能力，观察两组患者6个月后的主要不良心血管事件和出血事件的发生情况。结果：替格瑞洛组给予负荷量180mg比氯吡格雷组给予负荷量600mg起效时间更快；随访两组患者术后6个月，替格瑞洛组MACCE发生率显著低于氯吡格雷组（P＝0.019）；替格瑞洛组和氯吡格雷组的出血发生率无统计学差异(P>0.05)。结论：对ACS患者行PCI应用替格瑞洛比氯吡格雷起效更快，使用替格瑞洛可以减少术后近中期的不良心血管事件的发生率，且不增加出血的风险。I 山西医科大学硕士学位论文关键词：急性冠脉综合征；替格瑞洛；抗血小板聚集率；疗效观察II 山西医科大学硕士学位论文TheClinicalObservationofticagrelorinacutecoronarysyndromepatientswithcoronaryinterventionAbstractObjective：Toassesstheefficacyandsafetyofticagrelorinacutecoronarysyndromes(ACS)patientsundergoingselectivepercutaneouscoronaryintervention.Methods：90patientsdiagnosedasACSinourhospitalhadcompletedPCI.patientswererandomlydividedintoclopidogreltreatedgroup(n＝45)andticagrelortreatedgroup(n＝45).Allpatientsreceivedconventionaltreatment.Clopidogreltreatmentgroupreceivedclopidogrelloadingagent600mg,thengivingastandarddoseofclopidogreltreatment(75mg,onceperday,oral).Ticagrelortreatmentgroupreceivedticagrelorloadingdose180mg,thengivingticagrelorstandarddosetreatment(90mg,twotimesperday,oral).Baselinedata,riskfactors,andPCIdatawerestatisticallyanalyzed.Anddetectanti-plateletaggregationabilityatdifferenttimes,mainadversecardiovascularafter6monthsandcerebrovasculareventsbeforetheloadingdosetreatmentandaftertheloadingdosetherapyintwogroups.Results：Ticagrelorgroupwith180mgloadingdosetakedeffectfasterthanclopidogrelgroupwith600mgdose.Patientswerefollowedupfor6months.Patientsinticagrelortreatedgroupshowedsignificantlylowercerebrovasculareventsratecomparedwithpatientsinclopidogreltreatedgroupinthepostoperative(P＜0.05).Nosignificantlydifferencewasnotedinbaselinebetweentwogroups(P＞0.05).II 山西医科大学硕士学位论文Conclusion:TicagrelortakeseffectfaserthanclopidogrelinpatientsundergoingPCIwithACS.Ticagrelorcansignificantlydecreaseincidenceofmyocardialinfarctionandnotincreasebleedingrisk.Keywords:Acutecoronarysyndromes;Ticagrelor;Anti-plateletaggregation;ObservationIII 山西医科大学硕士学位论文前言急性冠脉综合征是近年来心血管领域里最为常见、而且后果最为严重的一类疾病，因其死亡率高而备受关注。所以关于ACS的发病机制、病理生理、治疗方法等相关研究一直是本领域的热点研究内容。随着几项大规模的临床研究如OASIS7-CURRENT研究、PLATO研究的结果相继发表，对既往的一些临床用药指南有了新的变化。急性冠脉综合征是指冠脉血管中的易损斑块破裂诱发的血小板活化、聚集，从而形成完全或不全血栓引起相应的临床综合征[1]，所以抗血小板聚集一直是ACS患者的最根本的治疗措施。目前我国指南推荐抗血小板治疗的标准用药是氯吡格雷加阿司匹林。但是研究发现，即使临床上联合使用了氯吡格雷抗血小板聚集治疗，仍有部分患者会出现支架内血栓、再次心肌梗死等临床事件，其原因为部分患者出现了氯吡格雷抵抗[2]。研究证明，对氯吡格雷反应的个体化差异与PCI术后再次发生心血管事件有一定的关系[3,4]。其根本原因在于有的患者因CYP2C19基因多态性的以及代谢的问题，导致部分人群有对氯吡格雷抵抗或低反应。多国多中心的GRACE注册临床研究显示，ACS患者1年后死亡率约为15%，3年后升高至25%，4年后可达39%。在过去15年中，氯吡格雷在治疗冠心病占有很重要的位置，且拥有大量的循证医学的证据。氯吡格雷是一种需要在肝脏活化的前体药物，其起效缓慢，有些患者在用药过程中产生酶基因变异，使其抗血小板效力明显降低，另外，由于对P2Y12受体不可逆性抑制，因而在停药后血小板功能恢复时间较长。故临床需要一种起效更快、作用更强、更安全的抗血小板药物。替格瑞洛是一种新型的口服抗血小板聚集药物，为环戊基三唑嘧啶(CPTP)类，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2Y12受体，不需经过肝脏代谢为有活性的物质，便可以直接发挥作用，抑制ADP诱导的血小板聚集。它通过把受体锁定在非活化状态抑制其构型变化，受体在替格瑞洛分子离开后依然具有功能，ADP仍然能结合到原来的结合点上。受体受抑制程度和ADP诱导的信号传递抑制取决于替格瑞洛浓度。所以氯吡格雷和替格瑞洛的抗血小板机制不同。与氯吡格雷相比，替格瑞洛具有两方面的优势：①替格瑞洛可以直接发挥抗血小板聚集作用。由于为非前体药，不需要代谢活化，便可快速产生抑制效应。②替格瑞洛是可逆性结合受体，因此与氯吡格雷相比，替格瑞洛可更快失去效应，1 山西医科大学硕士学位论文血液循环中血小板便可及时恢复功能，减少出血事件的发生。因此替格瑞洛起效更迅速、疗效更一致。替格瑞洛抑制了ADP诱导的血小板聚集，同时也降低了出血风险，故替格瑞洛对ADP诱导的血小板聚集有更安全的抑制作用[5]。替格瑞洛作为直接活性药物，可在循环中迅速起效，减轻急性冠脉综合征患者血管内的血栓负荷，满足急诊经皮冠状动脉介入治疗的需求，患者对药物反应一致，即无患者出现药物高反应或低反应，以避免出血和支架血栓形成风险。药物在停药后能快速失去效应，血小板均能恢复功能，以期在患者需接受急诊手术时避免出血。替格瑞洛满足了抗血小板治疗的临床需求，使急性冠脉综合征抗血小板治疗得到了优化。本研究通过对我院心内科住院确诊为ACS并成功完成PCI手术的患者90例，将患者随机分为氯吡格雷治疗组（n＝45），替格瑞洛治疗组（n＝45）。氯吡格雷治疗组术前给予氯吡雷负荷剂量600mg，术后给予氯吡格雷标准剂量（75mg，1次/天，口服）治疗，替格瑞洛治疗组术前给予替格瑞洛负荷剂量180mg、术后给予替格瑞洛标准剂量（90mg，2次/天，口服）治疗。监测服药前及服药后0.5、2、8、24小时以及术后1、3、6个月的血小板聚集功能，同时对术后1、3、6个月的主要不良心脑血管事件（MACEE）和出血事件进行随访，从而探讨替格瑞洛对急性冠状动脉综合征（ACS）患者行PCI治疗时的抗血小板聚集能力及临床疗效观察。2009年发表于《新英格兰医学杂志》的替格瑞洛和氯吡格雷在急性冠脉综合征患者中的疗效比较(PLATO)试验是一项大型急性冠状动脉综合征试验。PLATO研究是一项多国多中心、随机双盲对照试验，全球范围内共纳入18624例ST段抬高和非ST段抬高ACS患者，比较了氯吡格雷（300-600mg负荷剂量，继以75mg每天1次维持1年）和替格瑞洛（180mg负荷剂量，继以90mg每天2次维持1年）在预防心血管事件发生方面的临床疗效。经过试验的各亚组分析，PLATO研究证实了替格瑞洛在ACS患者中的有效性和安全性，无论是在ST段抬高和非ST段抬高ACS患者。PLATO研究结果提供了临床医师非常好的信息，即与氯吡格雷相比，使用替格瑞洛治疗ACS患者1年，其心血管死亡、心肌梗死及卒中的复合终点相对风险显著降低，心血管死亡相对风险亦显著降低。2 山西医科大学硕士学位论文PLATO研究中STEMI亚组分析，其入选标准为：ST段抬高性心肌梗死伴有以下特征之一的：持续ST段抬高并拟接受急诊PCI；新发的左束支传导阻滞(LBBB)患者并拟接受急诊PCI；最终诊断为STEMI。最终入选了8430例患者，分为两组随机接受替格瑞洛和氯吡格雷治疗半年至1年时间。随访1年的结果提示，替格瑞洛主要临床终点(包括心源性猝死、急性心肌梗死或脑卒中)风险显著降低，同时也显著降低了数项次要终点的风险。替格瑞洛组患者确定的支架内血栓风险，确定或可能的支架内血栓风险，确定、可能或可疑的支架内血栓风险亦显著降低，其统计学分析有意义。但是结果提示替格瑞洛组和氯吡格雷组两组患者主要出血风险无差别。由此可见，对于STEMI亚组患者，临床使用替格瑞洛治疗在不增加主要出血风险的情况下比氯吡格雷可更好地改善临床预后。另外，在其他亚组分析中也得出了相似的研究结果。PLATO是一项非常有说服力的、真实世界的阳性结果临床试验。该试验提示，高危的急性冠状动脉综合征患者使用新型P2Y12拮抗剂，获益非常明确。所有替格瑞洛治疗患者均显示出非常明确的获益。PLATO试验是在全世界很多国家包括中国有代表性的试验，为所有临床医生提供了见解，替格瑞洛可降低ACS患者行PCI时的心肌梗死可能性或自发性心梗，并可减少心血管死亡，而不增加致命性颅内出血或致命性颅外出血的可能性。PLATO研究使我们相信，它的抗血小板疗效是强于氯吡格雷的，因此在临床实践中，对于需要应用抗血小板药物的患者来说，应当把替格瑞洛作为抗血小板的首选药物。基于PLATO试验的研究结果，美国和欧洲已经更新了STEMI和NSTEMI-ACS治疗指南。基于临床试验结果以及美国和欧洲指南的更新，2012中国NSTEMI-ACS和PCI指南也对替格瑞洛作出了I类推荐。目前，我国多数医生对替格瑞洛还不熟悉，还需要不断积累替格瑞洛的临床应用经验、增进对该药物的理解。在临床上怎样应用，还需要更多的循证医学证据。本研究旨在比较ACS患者在PCI治疗中使用替格瑞洛和氯吡格雷的起效时间、临床疗效及安全性，为临床工作提供一定的使用依据。3 山西医科大学硕士学位论文1实验方法1.1病例选择连续入选2013年10月至2014年3月在潞安集团总医院心内科住院确诊为ACS并择期行PCI或急诊行PCI的患者90例。入选标准：24h内发生的ST段抬高型急性心肌梗死、非ST段抬高型急性心肌梗死或不稳定性心绞痛。排除标准：①有使用氯吡格雷及替格瑞洛的禁忌证；②24h内进行过溶栓治疗；③正在使用抗凝药治疗；④急诊PCI严重并发症；⑤研究药物负荷剂量治疗前行PCI；⑥同时接受强CYP3A抑制剂/诱导剂治疗；⑦严重肝肾功能不全。1.2病例分组共连续入选90例患者，使用随机数字方法产生随机数字编号，按每位患者入组的顺序选择编号，随机分为替格瑞洛治疗组（n=45），氯吡格雷治疗组（n=45）；替格瑞洛治疗组给予替格瑞洛负荷首剂量180mg,后给标准剂量（90mg，2次/天），氯吡格雷治疗组给予氯吡格雷负荷首剂量600mg，后给标准剂量（75mg，1次/天）；除此之外，两组ACS患者住院后均给予其他常规治疗（阿司匹林肠溶片300mg首剂量后给100mg/d；低分子肝素5000U，2次/天，皮下注射；阿托伐他汀钙片40mg，每晚1次等）。1.3技术路线对两组患者一般临床资料、心血管病危险因素、冠脉造影结果及PCI数据进行统计学分析。分别检测两组患者随机入组前未予负荷剂量治疗前、入组后给予负荷剂量治疗后0.5、2、8、24小时的血小板聚集能力以及术后1、3、6个月的血小板聚集能力，不同时间点抽血送检验科进行ADP诱导的血小板聚集能力测定，采用比浊法检测。4 山西医科大学硕士学位论文1.4主要不良心血管事件及出血事件的随访通过门诊方式进行随访，记录两组患者PCI术后1、3、6个月的不良心脑血管事件，包括脑梗死、短暂性脑缺血发作、心源性猝死、不稳定性心绞痛、再次急性心肌梗死；出血事件包括大量出血和少量出血。出血的判断标准：大量出血指致死性颅内出血、出血引起的心包填塞、出血引起的严重低血压或休克；少量出血指皮肤黏膜出血、皮下血肿、牙龈出血、消化道少量出血不影响到生命体征或肉眼血尿等。1.5统计学分析所有资料应用SPSS19.0软件分析，计数资料行X2检验；计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，行t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。5 山西医科大学硕士学位论文2结果2.1替格瑞洛组与氯吡格雷组的基线资料比较对替格瑞洛组与氯吡格雷组一般临床资料、心血管病危险因素等进行比较，以上两组间无统计学差异（P＞0.05，见表2-1）。2.2替格瑞洛组与氯吡格雷组冠脉造影及PCI数据比较对替格瑞洛组与氯吡格雷组冠脉血管造影情况（前降支、回旋支、右冠脉、多支病变）、药物洗脱支架植入情况、达到TIMI3级血流情况等进行比较，以上两组间无统计学差异（P＞0.05，见表2-2）。2.3替格瑞洛组与氯吡格雷组抗ADP诱导血小板聚集能力测定比较对替格瑞洛组与氯吡格雷组负荷剂量治疗前及负荷剂量治疗后不同时间点的血小板聚集率测定进行比较，治疗开始30分钟到8小时的血小板聚集率显示，替格瑞洛组具有更加强效的抑制血小板的作用（P<0.05），说明替格瑞洛组能更加迅速地抑制血小板聚集率；治疗24小时及以后两组抗血小板聚集率无明显差别（P＞0.05）(见表2-3）。2.4替格瑞洛组与氯吡格雷组术后6个月不良心脑血管事件比较对替格瑞洛组与氯吡格雷组术后6个月不良心脑血管事件的发生率进行比较，替格瑞洛组共发生3例（急性心肌梗死1例、不稳定型心绞痛2例、心源性猝死0例、TIA0例），氯吡格雷组共发生10例（急性心肌梗死2例、不稳定型心绞痛6例、心源性猝死1例、TIA1例），替格瑞洛组MACE发生率显著低于氯吡格雷组（X2=5.546，P＝0.019，见表2-4）。6 山西医科大学硕士学位论文2.5替格瑞洛组与氯吡格雷组术后6个月出血事件比较对替格瑞洛组与氯吡格雷组术后6个月出血事件的发生率进行比较，替格瑞洛组大出血0例、少量出血（牙龈出血2例，皮肤黏膜出血1例）共3例，氯吡格雷组大出血0例、少量出血（牙龈出血1例，皮肤黏膜出血1例，皮下血肿2例）共4例，替格瑞洛组与氯吡格雷组出血事件的发生率无统计学差异（X2=0.162，P＝0.82，见表2-5）。表2-1氯吡格雷组和替格瑞洛组基线资料对照组别氯吡格雷组替格瑞洛组P值例数4545男性（%）32（71.1%）36（80.0%）0.79年龄（x±s）57.8±8.261.3±9.10.81高血压（%）29（64.4%）31（68.9%）0.63糖尿病（%）18（40.0%）13（28.9%）0.51冠心病家族史（%）21（46.7%）24（53.3%）0.09吸烟史（%）22（48.9%）26（57.8%）0.26低密度脂蛋白（x±s）2.49±1.552.33±0.820.58注：P<0.05有统计学意义表2-2氯吡格雷组和替格瑞洛组冠脉造影数据与PCI数据对照组别氯吡格雷组替格瑞洛组P值例数4545前降支（%）26（57.8%）24（53.3%）0.52回旋支（%）10（22.2%）12（26.7%）0.78右冠脉（%）13（28.9%）14（31.1%）0.47多支病变（%）4（8.9%）5（11.1%）0.82支架（%）45（100%）45（100%）1.00TIMI3级（%）45（100%）45（100%）1.00注：P<0.05有统计学意义7 山西医科大学硕士学位论文表2-3氯吡格雷组和替格瑞洛组抗血小板聚集率测定值对照组别氯吡格雷组(x±s)替格瑞洛组(x±s)P值例数4545治疗前57.4±3.3656.9±4.280.7430min56.3±5.4832.6±4.510.0042h38.8±4.4628.6±6.010.0158h32.8±3.2818.6±4.330.00824h20.9±7.7120.7±3.830.541个月21.7±4.4119.9±3.430.313个月19.1±3.1120.1±1.330.266个月22.5±5.7318.9±4.420.58注：P<0.05有统计学意义表2-4氯吡格雷组和替格瑞洛组发生不良心脑血管事件对照组别氯吡格雷组替格瑞洛组P值例数4545急性心肌梗死（%）2（4.4%）1（2.2%）不稳定型心绞痛（%）6（13.3%）2（4.4%）心源性猝死（%）1（2.2%）0TIA（%）1（2.2%）0总发生率（%）10（22.2%）3（6.7%）0.019注：P<0.05有统计学意义表2-5氯吡格雷组和替格瑞洛组发生出血事件对照组别例数大出血（%）少量出血（%）总发生率（%）氯吡格雷组4504（8.9%）4（8.9%）替格瑞洛组4503（6.7%）3（6.7%）P值0.82注：P<0.05有统计学意义8 山西医科大学硕士学位论文3讨论抗血小板聚集药物在临床上主要分为以下几种：血栓素A2抑制剂，主要为阿司匹林，阿司匹林不可逆地抑制COX活性，从而抑制血小板聚集，但对ADP诱导的血小板无明显抑制作用。磷酸二酯酶抑制剂，主要为双嘧达莫和西洛他唑，目前不主要作为心血管领域内的抗血小板使用药物；ADP受体抑制剂，是近年来主要作用于心血管疾病抗血小板使用药物，包括氯吡格雷和替格瑞洛，另外还有血小板膜蛋白受体抑制剂如替罗非斑。目前我国对于心血管疾病尤其是行冠脉支架植入术的患者仍建议使用阿司匹林联合氯吡格雷至少1年，但是临床工作中发现，在服药期间有部分患者支架术后会出现支架内血栓，再次心肌梗死等临床事件，原因可能在于氯吡格雷抵抗，我们对其进行血小板聚集检测，发现ADP诱导的血小板聚集率未受到明显抑制。氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用在不同的个体存在较大的差异，CYP2C19基因多态性导致对氯吡格雷抵抗[6]。故临床上需要一种新型抗血小板聚集药物。替格瑞洛是一种直接起效的新型药物，不需经过肝脏的代谢，因此也就不存在氯吡格雷使用中常见的个体间差异。我们知道，有许多基因变异会影响氯吡格雷的代谢率。这种变异不仅影响用药者对氯吡格雷的敏感性，而且影响着人体产生活性代谢产物的量；因而我们确信，在高危患者中，存在这种变异的患者尽管服用了氯吡格雷，仍然面临着发生缺血事件的风险。因此这是新型P2Y12拮抗剂替格瑞洛的优势之一。替格瑞洛和其他药物的另一区别在于，虽然是口服给药，但他是一种真正的竞争性拮抗剂，其生物半衰期较氯吡格雷代谢物更短。例如，当患者需要手术时，可以在更短时间内中止药物作用而施行手术，无疑这比使用氯吡格雷更为安全。研究证明，即便给予氯吡格雷首剂负荷量600mg，其达到最佳血小板抑制作用也需要2～4h[7]。本研究发现，给患者服用替格瑞洛180mg负荷剂量，30min时的抗血小板聚集作用与服用氯吡格雷600mg负荷剂量8h的抗血小板聚集作用相当，这与OASIS7-CURRENT研究结果一致[8]。从而说明临床上即便使用了氯吡格雷负荷剂量600mg,替格瑞洛比氯吡格雷也能更加快速起到抗血小板聚集作用，对于ACS患者行介入治疗，尤其是行急诊PCI的患者具有更好的优势。PLATO试验是一项大型急性冠状动脉综合征试验，是作为真实世界试验被9 山西医科大学硕士学位论文设计的。在双盲条件下，有超过18000例急性冠脉综合征患者，进行优效性试验。PLATO研究显示，与氯吡格雷相比，ACS患者经替格瑞洛治疗12个月后，其心血管死亡、心肌梗死及卒中的复合终点相对风险进一步降低16%，心血管死亡相对风险进一步降低21%[9]。在安全性方面，替格瑞洛未显著增加患者大出血的发生，其安全性终点与氯吡格雷相比无显著差异[10]。我们对入组患者进行了术后6个月的随访，实验结果提示使用替格瑞洛的患者6个月后的MACE发生率低于使用氯吡格雷的患者，但两组之间的出血事件发生率无明显差别。本实验说明对ACS患者使用替格瑞洛能有效地降低近中期心脑血管事件的发生，且不增加出血风险，具有良好的临床疗效和安全性，故替格瑞洛可在更广泛的ACS人群中获益。作为ACS，抗栓是主线，替格瑞洛是我们盼望已久的，是更强的一代P2Y12受体拮抗剂。PLATO研究使我们相信，它的抗血小板疗效是强于氯吡格雷的，因此我们认为在临床实践中，对于需要应用抗血小板药物的患者来说，这个药应该是作为首选的。另外，替格瑞洛在世界各国上市时间都不长，尤其在中国刚刚上市，对这个药的研究还是要继续开展的。比如目前双联抗血小板药物的疗程是否合适？就目前所执行的一年时间是太长还是太短？也可能有些患者半年就够了，也可能有些患者1年就够，甚至还有些患者1年也不够。这些都是需要我们进行研究的。目前在我国还没有使用该药物的足够证据，希望会有更多的前瞻性临床试验数据指导临床实践。10 山西医科大学硕士学位论文4结论4.1替格瑞洛负荷剂量180mg比氯吡格雷负荷剂量600mg更加迅速地抑制血小板聚集率，两组患者服药30分钟时检测ADP诱导的血小板聚集率即有明显差别。4.2替格瑞洛负荷剂量180mg后90mg每日2次与氯吡格雷负荷剂量600mg后75mg每日1次相比，替格瑞洛比氯吡格雷6个月的不良心脑血管发生率显著减低。4.3替格瑞洛负荷剂量180mg后90mg每日2次与氯吡格雷负荷剂量600mg后75mg每日1次相比，替格瑞洛与氯吡格雷6个月的出血发生率无明显变化。11 山西医科大学硕士学位论文参考文献[1]AndersonSD,ShahNK,YimJ,EpsteinBJ.Efficacyandsafetyofticagrelor:areversibleP2Y12receptorantagonist[J].AnnPharmacother.2010,44(3):524-37.[2]SnoepJD,HovensMM,EikenboomJC,vanderBomJG,JukemaJW,HuismanMV.Clopidogrelnonresponsivenessinpatientsundergoingpercutaneouscoronaryinterventionwithstenting:asystematicreviewandmeta-analysis[J].AmHeartJ.2007,154(2):221-31.[3]SweenyJM,GorogDA,FusterV.Antiplateletdrug'resistance'.Part1:mechanismsandclinicalmeasurements[J].NatRevCardiol.2009,6(4):273-82.[4]GurbelPA,BlidenKP,HiattBL,O'ConnorCM.Clopidogrelforcoronarystenting:responsevariability,drugresistance,andtheeffectofpretreatmentplateletreactivity[J].Circulation.2003,107(23):2908-13.[5]PollackCVJr,AntmanEM,HollanderJE;AmericanCollegeofCardiology;AmericanHeartAssociation.2007focusedupdatetotheACC/AHAguidelinesforthemanagementofpatientswithST-segmentelevationmyocardialinfarction:implicationsforemergencydepartmentpractice[J].AnnEmergMed.2008,52(4):344-355.[6]SimonT,VerstuyftC,Mary-KrauseM,QuteinehL,DrouetE,MéneveauN,StegPG,FerrièresJ,DanchinN,BecquemontL;FrenchRegistryofAcuteST-ElevationandNon-ST-ElevationMyocardialInfarction(FAST-MI)Investigators.Geneticdeterminantsofresponsetoclopidogrelandcardiovascularevents[J].NEnglJMed.2009,360(4):363-75.[7]GurbelPA,BlidenKP,ButlerK,TantryUS,GesheffT,WeiC,TengR,AntoninoMJ,PatilSB,KarunakaranA,KereiakesDJ,ParrisC,PurdyD,WilsonV,LedleyGS,StoreyRF.Randomizeddouble-blindassessmentoftheONSETandOFFSEToftheantiplateleteffectsofticagrelorversusclopidogrelinpatientswithstablecoronaryarterydisease:theONSET/OFFSETstudy[J].Circulation.2009,120(25):2577-85.[8]MehtaSR.CURRENTOASIS7:a2X2factorialrandomizedtrialofoptimalclopidogrelandaspirindosinginpatientswithACSundergoinganearlyinvasivestrategywithintentforPCI[J].EuropeanSocietyofCardiologyScientificSessions;Barcelona,Spain;2009.12 山西医科大学硕士学位论文[9]HustedSE,StoreyRF,BlidenK,TantryUS,HimarkL,ButlerK,WeiC,TengR,GurbelPA.Pharmacokineticsandpharmacodynamicsofticagrelorinpatientswithstablecoronaryarterydisease:resultsfromtheONSET-OFFSETandRESPONDstudies[J].ClinPharmacokinet.2012,51(6):397-409.[10]WallentinL,BeckerRC,BudajA,CannonCP,EmanuelssonH,HeldC,HorrowJ,HustedS,JamesS,KatusH,MahaffeyKW,SciricaBM,SkeneA,StegPG,StoreyRF,HarringtonRA;PLATOInvestigators,FreijA,ThorsénM.Ticagrelorversusclopidogrelinpatientswithacutecoronarysyndromes[J].NEnglJMed.2009,361(11):1045-57.13 山西医科大学硕士学位论文综述替格瑞洛在急性冠脉综合征患者中的应用急性冠脉综合征是心血管领域最为常见的致死疾病,其主要的发病机制为冠状动脉粥样斑块损伤、破裂诱发的血小板活化、聚集、粘附，故抗血小板聚集成为ACS的主要治疗手段。目前我国对急性冠脉综合症抗血小板治疗的临床治疗推荐标准用药是阿司匹林加氯吡格雷。但是研究发现尽管临床上采用了这种推荐治疗方案，临床上仍有血栓事件的发生，其原因在于部分患者存在氯吡格雷抵抗。故一种起效更快、作用更强、更安全的抗血小板药物--替格瑞洛应运而生。本文就关于替格瑞洛在急性冠脉综合症的临床应用做一简要综述，以便更加深入了解。急性冠脉综合征主要的病理生理基础为冠脉血管内易损斑块由稳定变为不稳定，进而破裂导致血小板的激活，引起血小板活化、聚集、粘附，其表面的糖蛋白IIb/IIIa受体与血液中的纤维蛋白原相结合，形成动脉血栓导致急性心肌梗死等心脏事件。抗血小板聚集治疗方法已经在临床上使用了多年，目前我国大部分医疗机构仍采用阿司匹林加氯吡格雷双联抗血小板聚集的治疗方案[1,2]。但是临床上发现，尽管采用了这种标准的治疗方法，急性冠脉综合征患者尤其是行PCI术治疗后的患者仍有不良心脑血管事件的发生，其原因在于部分患者存在血小板低反应性。氯吡格雷本身无活性，服药以后需要通过肝脏代谢为有活性的物质才能发挥有效的抑制血小板的作用，另外有研究发现，某些患者存在酶基因变异，其检测ADP诱导的血小板聚集率常高于无基因变异的患者，这也正提示某些患者对氯吡格雷存在抵抗现象。由于氯吡格雷抗血小板聚集为不可逆性，因而在停药后监测血小板功能恢复所需时间比较长，容易导致出血事件的发生[3,4]，故临床上需要一种起效更快、作用更强、更安全的抗血小板聚集药物。替格瑞洛为环戊基三唑嘧啶(CPTP)类新型口服抗血小板药物，可以对ADP诱导的血小板聚集有明显抑制作用。因为替格瑞洛的抗血小板聚集作用是可逆性，较氯吡格雷能更加快速失去其抑制作用，故循环中的血小板可以及时恢复其凝血功能，不增加出血的风险，尤其适合需在先期进行抗凝治疗的手术患者。如此看来，替格14 山西医科大学硕士学位论文瑞洛拥有更多优势，更适合临床患者使用[5,6]。1氯吡格雷抗血小板作用存在明显不足氯吡格雷虽然在临床上使用了十几年，但临床发现仍存在明显不足，德国一项纳入了480例冠状动脉病患者的研究，让不同组别的患者接受阿司匹林和氯吡格雷治疗，然后对患者的血小板进行功能检测。研究发现，11%的患者对ADP诱导的血小板聚集存在低反应性，有8.8%的患者对胶原诱导的血小板聚集有低反应性，2.9%的患者对二者都存在低反应性。有专家认为，氯吡格雷在通过肝脏代谢时存在很多吸收代谢的因素，因而导致抗血小板治疗存在多样性[7]。CYP2C19基因差异导致氯吡格雷抵抗，其反应的个体化差异与冠脉支架术后支架内血栓形成和主要的心脏不良事件呈明显相关[8,9]。2替格瑞洛的抗血小板作用替格瑞洛是一种新型的ADP受体拮抗剂。过去15年中我们一直使用的氯吡格雷，它是一种前体药物，就是说他必须首先经过一系列代谢过程，形成活性代谢产物与血小板结合，才能发挥药效。替格瑞洛是一种直接起效的新型药物，不需经过肝脏的代谢，因此也就不存在氯吡格雷使用中常见的个体间差异，这是替格瑞洛的优势之一。替格瑞洛和其他药物的另一区别在于，虽然是口服给药，但他是一种真正的竞争性拮抗剂，其生物半衰期较氯吡格雷代谢物更短。当患者需要手术时，可以在更短时间内中止药物作用而施行手术，无疑这比使用氯吡格雷更为安全[10]。ONSET/OFFSET研究比较了替格瑞洛和氯吡格雷的抗血小板作用，试验主要在稳定性心绞痛患者中进行，研究发现服用替格瑞洛的患者半小时至之后的6周，监测IPA均明显高于服用氯吡格雷的患者，说明替格瑞洛具有更加强效的抗血小板聚集作用；另外发现替格瑞洛组抗血小板聚集起效时间明显快于氯吡格雷组[11]。两组患者停药后，监测循环中血小板功能，替格瑞洛组的血小板功能恢复时间短于氯吡格雷组[12]。PLATO研究也发现ACS患者中替格瑞洛的抗血小板作用强于氯吡格雷。15 山西医科大学硕士学位论文对于氯吡格雷无应答的患者，RESPOND研究共纳入氯吡格雷无反应患者41例和有效患者57例，患者随机分为氯吡格雷组和替格瑞洛组，给药方案与PLATO研究相同，治疗2周后互换。研究发现，无论在氯吡格雷有效还是无反应患者中，替格瑞洛都体现出更强的血小板抑制作用，与氯吡格雷反应状态无关[13]。同时在PLATO基因亚组中发现，CYP2C19与替格瑞洛疗效无关，但影响氯吡格雷疗效。所以，替格瑞洛作为活性药物，可迅速起效，减轻急性冠脉综合征患者血栓负荷，满足急诊经皮冠状动脉介入治疗的需求，患者对药物反应一致，即无患者出现药物高反应或低反应，以避免出血和支架血栓形成风险；药物在停药后能快速失去效应，血小板均能恢复功能，以期在患者需接受急诊手术时避免出血。替格瑞洛满足了抗血小板治疗的临床需求，使急性冠脉综合征抗血小板治疗得到了优化。3替格瑞洛治疗ACS患者的疗效PLATO研究比较了替格瑞洛和氯吡格雷在心血管事件发生方面的疗效[14]。该研究证实了替格瑞洛在ACS患者中的安全性和有效性。替格瑞洛与氯吡格雷在疗效方面相比，替格瑞洛组与氯吡格雷组的一级疗效终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中）发生率分别为和4.77%和5.43%,观察两组12个月，其一级疗效终点发生率分别为9.8%和11.7%,经过统计学分析，替格瑞洛降低复合终点有统计学意义。另外，研究发现接受替格瑞洛治疗的ACS患者发生支架内血栓的概率更少，与氯吡格雷相比有统计学意义（1.3%vs1.9%,p=0.009）[14]。替格瑞洛与氯吡格雷在安全方面相比，两组总体大出血发生率风险比为1.04，两组之间没有统计学差异，但替格瑞洛组非CABG相关主要出血发生率高于氯吡格雷组TIMI大出血风险[14]。4替格瑞洛治疗ACS的各亚组分析4.1替格瑞洛治疗ST段抬高性急性冠脉综合征（STE-ACS）患者PLATO研究STEMI亚组纳入标准为因ST段抬高性ACS入院，并伴以下任16 山西医科大学硕士学位论文一特征患者：持续ST段抬高并计划接受直接PCI;新发或推测为新发的左束支传导阻滞(LBBB)患者并计划接受直接PCI;最终诊断为STEMI。最终纳入8430例患者，分为两组随机接受替格瑞洛(4201例，180mg负荷剂量，随后90mg每日2次)或氯吡格雷(4229例，300mg负荷剂量，随后75mg每日1次)治疗6至12个月。随访12个月的结果提示，替格瑞洛主要终点(心血管死亡、心肌梗死或卒中)风险显著降低(11.0%vs9.3%，P=0.02)。替格瑞洛治疗也同时降低了数项次要终点的风险，包括心肌梗死(P=0.01)、全因死亡(P=0.04)。替格瑞洛组患者确定的支架内血栓风险(P=0.01);确定或可能的支架内血栓风险(P=0.01);确定、可能或可疑的支架内血栓风险(P=0.02)亦降低[15]。两组患者主要出血风险无差异(P=0.63)。由此可见，对于STEMI亚组患者，使用替格瑞洛不增加主要出血风险，并且可以更好地改善患者的临床预后。4.2替格瑞洛治疗非ST段抬高性急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者PLATO研究此项亚组分析共纳入11080例NSTE-ACS患者，随机接受替格瑞洛或氯吡格雷治疗，两组患者基线资料基本均衡，73%患者接受冠状动脉造影，47%接受PCI。研究提示，替格瑞洛与氯吡格雷相比，其能显著降低患者临床心脏事件的发生率，但两组患者出血风险无明显差异。替格瑞洛主要终点(心血管死亡、心肌梗死或卒中)风险显著降低(12.3%vs10.0%，P=0.001)。替格瑞洛治疗同时降低了数项次要终点的风险，包括心肌梗死(P=0.042)、全因死亡(P=0.002)。两组患者主要出血风险无差异(P=0.26)，提示对于NSTE-ACS患者，应用替格瑞洛获益更大[16]。4.3替格瑞洛治疗ACS合并糖尿病的患者糖尿病为ACS患者常见的伴发疾病。由于糖尿病患者心肌、血管和斑块更脆弱，并且常因临床表现为不典型症状而导致诊断延迟，此类患者应更积极接受再灌注及双重抗血小板治疗。对4662例糖尿病患者的亚组分析结果表明，与氯吡格雷相比替格瑞洛可降低患有糖尿病ACS患者的主要终点、全因病死率以及支架血栓形成发生率（均P<0.05），替格瑞洛组和氯吡格雷组出血发生率基本相同[17]。在罹患糖尿病的患者中，替格瑞洛治疗有降低患者主要终点事件(心血管死亡、心肌梗死、卒中组成)发生风险,替格瑞洛组309例对氯吡格雷组350例，17 山西医科大学硕士学位论文风险比(HR=0.88,95%CI0.76-1.03)、全因死亡风险(HR=0.82，95%CI0.66-1.01)、支架内血栓风险(HR=0.65,95%CI0.36-1.17)的趋势，且不增加主要出血风险(HR=0.95，95%CI0.81-1.12)，均提示替格瑞洛为合并糖尿病ACS患者的理想抗血小板药物。4.4替格瑞洛对氯吡格雷无反应或应用氯吡格雷后再发ACS患者PLATO研究的进一步分析提示，与氯吡格雷组相比，替格瑞洛组患者再发缺血事件如心血管死亡、心肌梗死、卒中、严重再发缺血、短暂性脑缺血发作、动脉血栓形成等较少(替格瑞洛组740例对氯吡格雷组834例，P=0.01)，此结果提示，对于应用氯吡格雷后再发ACS患者，替格瑞洛可能是更好的选择[18]。4.5替格瑞洛对支架内血栓高危患者PLATO研究的进一步分析证实，与氯吡格雷相比，替格瑞洛可使ACS患者确定，确定或可能，确定、可能或可疑支架内血栓风险均显著减少(HR分别为0.67、0.75、0.77，P分别为0.009、0.017、0.013)，这可能与替格瑞洛抗血小板作用较强有关，对于有支架内血栓形成病史的患者，替格瑞洛也许是更好的选择[19]。5替格瑞洛的不良反应替格瑞洛有2种与抗血小板活性无关的不良反应：呼吸困难和房室传导阻滞。PLATO试验结果显示呼吸困难更为多见[14]。其机制可能与替格瑞洛的腺苷样活性有关。然而幸运的是，这种令人烦恼的并发症并不严重，患者并不会发展为呼吸窘迫。需要指出的是，我们看到的这些呼吸困难患者，由于本身存在冠心病和左室功能不全，需要进行一些检查以明确为何出现呼吸困难。房室（AV）传导阻滞也不严重，并不增加需起搏器治疗的风险。我们同样认为可能是腺苷样活性导致了这一并发症。我们使用腺苷可增加AV结传导阻滞以中止室上性心动过速。因此，这不是一种严重并发症，至少在PLATO受试者中不是，并且对患者结局未产生任何不良影响。我们需要对其保持谨慎，但幸运的是这些不良反应虽带来些许麻烦，却并不招致威胁。PLATO研究显示替格瑞洛组和氯吡格雷组18 山西医科大学硕士学位论文监测第１秒用力呼气量差异无统计学意义（2.81Lvs2.70L,P>0.05）[20]。1个月时替格瑞洛组发生缓慢性心律失常和氯吡格雷组发生率基本相似（2.1%vs1.7%,P>0.05）[21]。6替格瑞洛的成本-效果优势如今随着生活水平的提高及经济的发展，人们患心血管疾病的危险因素越来越多，而且逐渐年轻化，冠心病尤其是ACS无疑成为心血管疾病的主要死因之一，近些年ACS住院患者数目骤增。2010年所有综合医院监测疾病数据显示，急性心肌梗死为内科疾病序列中平均住院医药费最高的病种。WHO关于药物经济学评价的推荐意见提示药物成本/效果比（ICRE）小于人均GDP，服药所增加的成本完全值得，ICRE小于3倍人均GDP但大于人均GDP，所增加的成本可以接受，ICRE大于3倍人均GDP，服药所增加的成本不值得[22]。研究证明，替格瑞洛与氯吡格雷相比，终生期ICER低于1倍人均GDP，替格瑞洛更具有成本-效果。PLATO临床试验证据也提示，与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗结束时患者生存例数更多，这也是其成本-效果优势的另一原因，也是替格瑞洛提高总体健康水平的实质影响因素。急性冠脉综合征是心血管领域里发病率高，且后果最为严重的一类疾病，其发病机制、病理基础、治疗方法等也是心血管领域里最为热点的研究内容。急性冠脉综合征是指血管中的易损斑块破裂诱发的血小板活化、聚集，从而形成完全或不全血栓引起相应的临床综合征，所以抗血小板聚集一直是ACS患者的最根本的治疗措施。ADP受体抑制剂是近年来主要作用于心血管疾病抗血小板使用药物，包括氯吡格雷和替格瑞洛，另外还有血小板膜蛋白受体抑制剂如替罗非斑。目前我国对于心血管疾病尤其是行冠脉支架植入术的患者仍建议使用阿司匹林联合氯吡格雷至少1年。但是临床工作中发现，在服药期间有部分患者支架术后会出现支架内血栓，再次心肌梗死等临床事件，原因可能在于氯吡格雷抵抗，我们对其进行血小板聚集检测，发现ADP诱导的血小板聚集率未受到明显抑制。氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用在不同的个体存在较大的差异。替格瑞洛是一种直接起效的新型药物，不需经过肝脏的代谢，因此也就不存在氯吡格雷使用中常见的个体间差异。我们知道，有许多基因变异会影响氯吡格雷的代谢率。这种19 山西医科大学硕士学位论文变异不仅影响用药者对氯吡格雷的敏感性，而且影响着人体产生活性代谢产物的量；因而我们确信，在高危患者中，存在这种变异的患者尽管服用了氯吡格雷，仍然面临着发生缺血事件的风险。因此这是新型P2Y12拮抗剂替格瑞洛的优势之一。替格瑞洛和其他药物的另一区别在于，虽然是口服给药，但他是一种真正的竞争性拮抗剂，其生物半衰期较氯吡格雷代谢物更短。例如，当患者需要手术时，可以在更短时间内中止药物作用而施行手术，无疑这比使用氯吡格雷更为安全。在过去十几年中，我们的临床指南推荐抗血小板治疗的标准用药是氯吡格雷加阿司匹林。但是随着几项大规模临床研究的结果的提示，抗血小板治疗指南也不断发生着变化。替格瑞洛能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的P2Y12受体，无需经过肝脏代谢为有活性的物质，因此起效更为迅速、疗效更为一致；此外，替格瑞洛抑制了ADP诱导的血小板聚集，同时也降低了出血风险，故替格瑞洛对ADP诱导的血小板聚集有更安全的抑制作用。PLATO研究证实了替格瑞洛在ACS患者中的有效性和安全性，无论是在ST段抬高和非ST段抬高ACS患者。PLATO研究结果提供了临床医师非常好的信息，即与氯吡格雷相比，使用替格瑞洛治疗ACS患者1年，其心血管死亡、心肌梗死及卒中的复合终点相对风险显著降低，心血管死亡相对风险亦显著降低。PLATO试验中我们并没有研究接受溶栓治疗的患者。因此，临床医生应该考虑到这一点。有可能在将来要进行临床试验，但对该患者人群，替格瑞洛并未被充分研究以得出推荐。而对于其他患者，包括直接PCI或药物保守治疗的患者，PLATO试验都显示出替格瑞洛优于氯吡格雷。综上所述，替格瑞洛是我们盼望已久的、更强的新一代P2Y12受体拮抗剂。PLATO试验是一项真实世界的试验，是在全世界很多国家包括中国有代表性的试验，为所有临床医生提供了见解，替格瑞洛可降低ACS患者行PCI时的心肌梗死可能性或自发性心梗，并可减少心血管死亡，而不增加致命性颅内出血或致命性颅外出血的可能性。PLATO研究使我们相信，它的抗血小板疗效是强于氯吡格雷的，因此在临床实践中，对于需要应用抗血小板药物的患者来说，应当把替格瑞洛作为抗血小板的首选药物。目前，多数中国医生对替格瑞洛还不熟悉，还需要不断积累替格瑞洛的临床应用经验、增进对该药物的理解。在临床上怎样应用，还需要更多的循证医学证据。对于替格瑞洛的其他的适应证，对一些特殊20 山西医科大学硕士学位论文亚群患者的治疗效果也需要我们进行深入探索。21 山西医科大学硕士学位论文参考文献[1]SweenyJM,GorogDA,FusterV.Antiplateletdrug'resistance'.Part1:mechanismsandclinicalmeasurements[J].NatRevCardiol.2009,6(4):273-82.[2]AndersonSD,ShahNK,YimJ,EpsteinBJ.Efficacyandsafetyofticagrelor:areversibleP2Y12receptorantagonist[J].AnnPharmacother.2010,44(3):524-37.[3]ParéG,MehtaSR,YusufS,AnandSS,ConnollySJ,HirshJ,SimonsenK,BhattDL,FoxKA,EikelboomJW[J].EffectsofCYP2C19genotypeonoutcomesofclopidogreltreatment.NEnglJMed.2010,363(18):1704-14.[4]PloskerGL,Lyseng-WilliamsonKA.Clopidogrel:areviewofitsuseinthepreventionofthrombosis[J].Drugs.2007,67(4):613-46.[5]AndersonSD,ShahNK,YimJ,EpsteinBJ.Efficacyandsafetyofticagrelor:areversibleP2Y12receptorantagonist[J].AnnPharmacother.2010,44(3):524-37.[6]CanadianCardiovascularSociety;AmericanAcademyofFamilyPhysicians;AmericanCollegeofCardiology;AmericanHeartAssociation,AntmanEM,HandM,ArmstrongPW,BatesER,GreenLA,HalasyamaniLK,HochmanJS,KrumholzHM,LamasGA,MullanyCJ,PearleDL,SloanMA,SmithSCJr,AnbeDT,KushnerFG,OrnatoJP,PearleDL,SloanMA,JacobsAK,AdamsCD,AndersonJL,BullerCE,CreagerMA,EttingerSM,HalperinJL,HuntSA,LytleBW,NishimuraR,PageRL,RiegelB,TarkingtonLG,YancyCW.2007focusedupdateoftheACC/AHA2004guidelinesforthemanagementofpatientswithST-elevationmyocardialinfarction:areportoftheAmericanCollegeofCardiology/AmericanHeartAssociationTaskForceonPracticeGuidelines[J].JAmCollCardiol.2008,51(2):210-47.[7]SnoepJD,HovensMM,EikenboomJC,vanderBomJG,JukemaJW,HuismanMV.Clopidogrelnonresponsivenessinpatientsundergoingpercutaneouscoronaryinterventionwithstenting:asystematicreviewandmeta-analysis[J].AmHeartJ.2007,154(2):221-31.[8]SweenyJM,GorogDA,FusterV.Antiplateletdrug'resistance'.Part1:mechanismsandclinicalmeasurements[J].NatRevCardiol.2009,6(4):273-82.22 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山西医科大学硕士学位论文versusclopidogrelinpatientswithacutecoronarysyndromesintendedfornon-invasivemanagement:substudyfromprospectiverandomisedPLATeletinhibitionandpatientOutcomes(PLATO)trial[J].BMJ.2011,342:d3527.[17]JamesS,AngiolilloDJ,CornelJH,ErlingeD,HustedS,KontnyF,MayaJ,NicolauJC,SpinarJ,StoreyRF,StevensSR,WallentinL;PLATOStudyGroup.Ticagrelorvs.clopidogrelinpatientswithacutecoronarysyndromesanddiabetes:asubstudyfromthePLATeletinhibitionandpatientOutcomes(PLATO)trial.EurHeartJ[J].2010,(24):3006-16.[18]KohliP,WallentinL,ReyesE,HorrowJ,HustedS,AngiolilloDJ,ArdissinoD,MaurerG,MoraisJ,NicolauJC,OtoA,StoreyRF,JamesSK,CannonCP.ReductioninfirstandrecurrentcardiovasculareventswithticagrelorcomparedwithclopidogrelinthePLATOStudy[J].Circulation.2013,127(6):673-80.[19]StegPG,HarringtonRA,EmanuelssonH,KatusHA,MahaffeyKW,MeierB,StoreyRF,WojdylaDM,LewisBS,MaurerG,WallentinL,JamesSK;PLATOStudyGroup.Stentthrombosiswithticagrelorversusclopidogrelinpatientswithacutecoronarysyndromes:ananalysisfromtheprospective,randomizedPLATOtrial[J].Circulation.2013,128(10):1055-65.[20]StoreyRF,BeckerRC,HarringtonRA,HustedS,JamesSK,CoolsF,StegPG,KhurmiNS,EmanuelssonH,LimST,CannonCP,KatusHA,WallentinL.Pulmonaryfunctioninpatientswithacutecoronarysyndrometreatedwithticagrelororclopidogrel(fromthePlateletInhibitionandPatientOutcomes[PLATO]pulmonaryfunctionsubstudy[J].AmJCardiol.2011,108(11):1542-6.[21]SciricaBM,CannonCP,EmanuelssonH,MichelsonEL,HarringtonRA,HustedS,JamesS,KatusH,PaisP,RaevD,SpinarJ,StegPG,StoreyRF,WallentinL;PLATOInvestigators.TheincidenceofbradyarrhythmiasandclinicalbradyarrhythmiceventsinpatientswithacutecoronarysyndromestreatedwithticagrelororclopidogrelinthePLATO(PlateletInhibitionandPatientOutcomes)trial:resultsofthecontinuouselectrocardiographicassessmentsubstudy[J].JAmCollCardiol.2011,57(19):1908-16.[22]ChengJW.Ticagrelor:oralreversibleP2Y(12)receptorantagonistforthemanagementofacutecoronarysyndromes[J].ClinTher.2012,34(6):1209-20.24 山西医科大学硕士学位论文致谢衷心感谢导师贾永平教授对我学习上和工作上的悉心教导，他对科学一丝不苟、严谨细致的态度，对知识锲而不舍的追求精神，以及对新观念、新事物的敏锐把握和分析，是我所得的一大笔财富，更是我以后工作学习的榜样与目标。感谢在山大一院学习期间，科室全体老师给予的指导和帮助!感谢我的同事们，对我工作上的理解和支持，使我能顺利地完成实验，更好地开展工作!感谢我的父母及爱人，你们为我付出了很大的心血，感谢你们给了我无微不至的爱和关心，感谢你们在学习、生活和工作中给我的教诲和帮助，是你们给了我前进的动力而没有后顾之忧。最后，借此论文完成之际，向我的老师、家人和朋友致以最诚挚的感谢!25 山西医科大学硕士学位论文在学期间承担/参与的科研课题与研究成果承担/参与的科研课题研究成果[1]卫海松，贾永平，替格瑞洛在急性冠脉综合征患者介入治疗中的应用观察（已被《中西医结合心脑血管病杂志》录用，待发表）。26 山西医科大学硕士学位论文个人简历卫海松，男，1976年08月出生，汉族，山西省长治市人。1994年9月考入长治医学院专科，1997年7月专科毕业。1997年8月至今工作于潞安集团总医院心内科。2002年9月考入长治医学院本科临床医疗系，2005年7月本科毕业获得学士学位。2012年9月考入山西医科大学第一临床医学院心血管内科专业，攻读硕士学位。27