替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的疗效和安全性观察

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分类号:UDC；学位论文替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的疗效和安全性观察EfficacyandSafetyEvaluationofTicagrelorinPatientswithAcuteCoronarySyndrome许维忠指导教师姓名刘俊教授安撖医科大学鞔州临床学院______________申请学位级别硕士专业名称内科学（丨《、血管病）提交论文日期2015-3论文答辩日期2015-5学位授予单位和日期安徽医科大学2015-7_________________________答辩委员会生席吴敏教授评阅人盲审______2015年5月 学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。学位论文作者签名：日期：^/j,X,学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适用本规定。学位论文作者签名:导师签名：日期WJ"、J、日期： 安徽医科大学ANHUIMEDICALUNIVERSITY硕士学位论文论文题目替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的疗效和安全性观察EfficacyandSafetyEvaluationofTicagrelorinPatientswithAcuteCoronarySyndrome作者姓名：许维忠指导教师：刘俊教授专业名称：内科学(心血管病)研究方向：临床医疗技能训练与研究论文工作时间：2013年3月至2015年3月2015年5月 安徽医科大学硕士学位论文目录缩略词表.....................................................................................................2中文摘要.....................................................................................................3ABSTRACT................................................................................................61.前言......................................................................................................102.材料与方法............................................................................................123研究结果................................................................................................204讨论........................................................................................................275.研究的不足之处...................................................................................336.结论........................................................................................................33参考文献...................................................................................................34附录...........................................................................................................41致谢...........................................................................................................42综述：.......................................................................................................43急性冠脉综合症抗栓治疗策略概述................................................43参考文献.............................................................................................521 安徽医科大学硕士学位论文缩略词表中文名称英文名称缩写急性冠脉综合症AcutecoronarysyndromeACS二磷酸腺苷AdenosinediphosphateADP美国心脏病学会基金会AmericanCollegeofCardiologyFoundationACCF美国心脏协会AmericanHeartAssociationAHA体重指数BodymassindexBMI脑钠肽BrainnatriureticpeptideBNP冠状动脉粥样硬化心脏病CoronaryarteryheartdiseaseCHD可信区间ConfidenceintervalCI氯吡格雷抵抗ClopidogrelresistanceCPGR冠状动脉旁路移植术CoronaryarterybypassgraftCABG冠状动脉造影CoronaryangiographyCAG药物洗脱支架DrugelutingstentDES欧洲心脏病学会EuropeanSocietyofCardiologyESC光学比浊法LighttransmissionaggregometryLTA不良心血管事件AdversecardiovasculareventsACE心肌梗死MyocardialinfarctionMI非ST段抬高型心肌梗死Non-ST-elevationmyocardialinfarctionNSTEMI经皮冠状动脉介入术PercutaneouscoronaryinterventionPCI嘌呤P2Y受体G-蛋白偶联12PurinergicreceptorP2Y,G-proteinGoupled,12P2Y12乏血小板血浆PlateletpoorplasmaPPP富血小板血浆PlateletrichplasmaPRP血小板生长因子Platelet-derivedgrowthfactorPDGFST段抬高型心肌梗死ST-elevationmyocardialinfarctionSTEMI不稳定型心绞痛UnstableanginaUA血管性血友病因子VonwillebrandfactorvWF血管扩张刺激磷蛋白Vasodilator-stimulatedphosphoproteinVASP2 安徽医科大学硕士学位论文替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的疗效和安全性观察中文摘要研究背景在对急性冠脉综合症(AcutecoronarysyndromeACS)的双联抗血小板治疗中，氯吡格雷是目前临床最常用的P2Y12受体抑制剂，在联合阿司匹林标准化治疗中，虽显著降低了不良心血管事件的发生率，但仍存在一部分病人未有达到预期的效果，也就是药物的抵抗。替格瑞洛(Ticagrelor)作为环戊基三唑嘧啶类抗血小板药物，是第一个口服选择性、可逆的P2Y12受体抑制剂，具有较强的血小板聚集抑制作用，并已被国内外指南推荐，且有一些相关的临床研究。由于区域群体和标本量以及研究方法的不同，也就出现了不同的研究结果。应用P2Y12受体抑制剂不仅要考虑患者的获益方面，同时也要关注不良反应和副作用。研究目的通过对接受经皮冠状动脉介入术(PercutaneouscoronaryinterventionPCI)治疗的急性冠脉综合征(ACS)患者，分别采用P2Y12受体抑制剂替格瑞洛和氯吡格雷常规用量治疗后，观察两种药物对血小板聚集抑制程度和发生的不良心血管事件及不良反应，来分析替格瑞洛的疗效和安全性。研究方法本研究采用前瞻性研究，对2013年3月至2014年3月就诊滁州市一院拟诊“冠心病”的患者作为筛选对象，根据患者的临床症状，结合心电图、冠状动脉造影以及生化检查，确诊ACS并接受PCI治疗的101例患者作为研究对象。随机分组为对照组53例(52.5%)，试验组48例(47.5%)，两组均口服P2Y12受体抑制剂与阿司匹林(负荷量300mg，直接PCI600mg，维持量100mg，1次/日)联合，对照组接受氯吡格雷(负荷量300mg，直接PCI600mg，维持量75mg，1次/日)治3 安徽医科大学硕士学位论文疗，试验组接受替格瑞洛(负荷量180mg，维持量90mg，2次/日)。测定负荷量用药前和维持治疗1周后的血小板最大聚集率(光学比浊法lighttransmissionaggregometryLAT)，以5µmol/L的二磷酸腺苷adenosinediphosphateADP)为血小板聚集诱导剂)、血常规、肝肾功能和B-型脑钠肽，并随访3个月，比较两组药物对血小板聚集抑制程度、不良心血管事件发生率和不良反应。结果1.本研究共入选研究对象101例急性冠脉综合症患者，其中男74例(73.3%)，平均年龄64.43±10.85岁。对照组和试验组之间的一般资料无统计学差别(P<0.05)。2.两组研究对象血小板聚集抑制的比较：负荷量抗血小板治疗一周后，对照组和试验组血小板最大聚集率(%)分别为36.50±10.59vs32.45±9.05,P=0.020；聚集抑制率(%)分别为24.54±9.82vs28.97±6.79,P=0.002；∆A<10%的患者分别为11(20.75%)vs3(6.25%),P=0.035；Post-PA>46%的患者分别为13(24.52%)vs4(8.33%),P=0.030。3.两组患者在负荷量抗血小板治疗1周后，对照组和试验组之间血中尿酸和B-型脑钠肽存在统计学意义上的差异，试验组尿酸高于对照(337.48±99.57vs283.51±95.60,P=0.007)，而在B-型脑钠肽测定值方面试验组低于对照组(61.63±36.27vs95.45±64.04,P=0.001)；两组的谷丙转氨酶和肌酐值无差异。4.在比较研究对象治疗前与治疗后肝肾功能和BNP比较时发现，对照组的谷丙转氨酶、尿酸及肌酐值治疗前和治疗后之间无统计学差异，而治疗后的BNP较治疗前降低(95.45±64.04v171.51±142.95,P=0.001)；试验组谷丙转氨酶和肌酐治疗前和治疗后无差异，而血中尿酸治疗后较治疗前增高(337.48±99.57vs282.83±132.55,P=0.025)；BNP治疗后较治疗前减低(61.63±36.27vs144.29±117.27,P=0.000)存在着统计学意义上差异。5.两组不良心血管事件及不良反应发生的随访比较：对照组和试验组的心血管不良事件发生率存在统计学差异前者大于后者(16.98%vs4.17%,P=0.039)，而在不良反应方面对照组和试验组之间无差异(P=0.599)。在心血管不良事件的亚组(心源性死亡、心肌梗死、再发心绞痛和心力衰竭)的比较中却未见有差异，而不良反应的亚组中出血方面对照组和试验组之间存在差异(1.89%vs14.58%,P=0.047)，但4 安徽医科大学硕士学位论文在严重出血方面未有差异(P=0.475)，两组均未发现有致命性出血。在试验组发现2例患者出现呼吸困难症状，其他观察指标并未发现有统计学意义上的差异，Cox回归分析药物抵抗是不良心血管事件发生的危险因素(β=1.735,RR=5.655,P=0.007)，在Kaplan-Meier曲线显示，使用替格瑞洛较使用氯吡格雷明显降低不良心血管事件的发生，但有出血风险(P<0.05)。结论在常规治疗量的情况下，替格瑞洛在血小板聚集抑制方面、降低心血管不良事件方面强于氯吡格雷；替格瑞洛和氯吡格雷的不良反应两者之间无差异，在出血方面，总的发生率替格瑞洛高于氯吡格雷，但中重度出血两者没有差异，尤其是在致命性出血；两种药物对肝功能均未发现有影响，血肌酐两者之间未见有明显变化，但是替格瑞洛增加血尿酸；在改善心功能方面替格瑞洛优于氯吡格雷，对于呼吸困难的不良反应虽未有统计学上的差异，但是在观察氯吡格雷治疗未见有呼吸困难的发生。关键词：急性冠脉综合症替格瑞洛血小板聚集率不良心血管事件不良反应5 安徽医科大学硕士学位论文EfficacyandSafetyEvaluationofTicagrelorinPatientswithAcuteCoronarySyndromeABSTRACTBackground：Clopidogrel,asadrugfordualantiplatelettherapytoacutecoronarysyndrome(ACS),iscurrentlythemostcommonlyusedclinicalP2Y12receptorinhibi-tor.AlthoughstandardizedtherapywithClopidogrelincombinationwithaspirinsign-ificantlyreducedtheincidenceofadversecardiovasculareventsrate,thistreatmentstillfailedtoachievethedesiredeffectinsomepatients,i.e.,drugresistance.Ticagrel-orcyclopentyltriazolepyrimidineisthefirstoralanti-plateletdrug,whichisselectiv-e,reversibleP2Y12receptorinhibitor.Itisapotentplateletaggregationinhibitor,andhasbeenrecommendedbytreatmentguideallovertheworld.Eventhoughtherearesomerelevantclinicalstudies,duetotheregionalvariations,samplevolume,andthedifferentresearchmethods,theresultsarecurrentlyinconsistent.Furthermore,applyingP2Y12receptorinhibitortopatientsshouldnotonlycarefullyconsiderthebenefit-s,butalsotheadversereactionsandsideeffectsofthedrugs.Objective：EvaluatetheefficacyandsafetyofP2Y12receptorinhibitorticagrelorandclopidogreltreatmentforACSpatientsthatundergonepercutaneouscoronaryintervention(PCI),throughcomparingthedegreeofinhibitionofplateletaggregation,theadversecardiovasculareventsandotheradversereactions.Method：Thisisaprospectivestudy.InthetheFirstPeople'sHospitalofChuzhouCity,101patientswithACSthatundergonePCIfromMarch2013toMarch2014,wererandomizedallocatedintoexperimental(53cases)andcontrol(48cases)groups.BothgroupsreceivedoralP2Y12receptorinhibitorandaspirin(loadingdose300mg,andthemaintenancedose100mg,1time/day),thecontrolgroupreceivedclopidogrel(loadingdoseof300mgandmaintenancedoseof75mg,1time/day),6 安徽医科大学硕士学位论文andtheexperimentalgroupreceivedticagrelor(loadingdose180mgandmaintenancedoseof90mg,2times/day).Plateletaggregationrate,blood,liverandkidneyfunctionandB-typenatriureticpeptidewasmeasuredbeforetreatmentand1weekaftermaintenancetherapy,andallthepatientswerefollowed-upfor3monthstocomparetheincidenceofadversecardiovasculareventsandotheradversereactionsbetweenthecontrolandtheexperimentalgroups.Thedegreeofinhibitionofplateletaggregationweremeasuredbylighttransmissionaggregometryand5umol/Lofadenosinediphosphateasplateletaggregationinducer.Result：1.Inthisstudy,101casesofacutecoronarysyndromewereselectedassubjects,74casesweremale(73.3%),withanaverageageof64.43±10.85yearsold,generalinformationisnotsignificantdifferentbetweenthecontrolandtheexperimentalgroups(P>0.05).2.Afterloaddoseantiplatelettherapyoneweek,forthecontrolandtheexperimentalgroups,themaximumplateletaggregationrateswere36.50±10.59vs32.45±9.05,respectively,P=0.020;Aggregationinhibitionrateswere24.54±9.82vs28.97±6.79,respectively,P=0.002；ΔA<10%ofthepatientswere11(20.75%)vs3(6.25%),respectively,P=0.035；Post-PA>46%ofpatientswere13(24.52%)vs4(8.33%),respectively,P=0.030.3.Afterloaddoseantiplatelettherapyoneweek,theconcentrationsofblooduricacidandB-typenatriureticpeptidewerestatisticallysignificantdifferentbetweenthecontrolandexperimentalgroups;specifically,theblooduricacidishigherinexperimentalgroup(337.48±99.57vs283.51±95.60,P=0.007),whiletheB-typenatriureticpeptideislower(61.63±36.27vs95.45±64.04,P=0.001).Incontrast,therewerenosignificantdifferencesbetweentwogroupsfortheaminotransferaseandcreatininevalues.4.FoundintheliverandkidneyfunctionandBNPcomparativestudybeforeandaftertreatment,Thealanineaminotransferase,uricacidandcreatininevaluesofthecontrolgroupwerenodifferencebetweenthebeforeandaftertreatment,buttheBNPislowerinaftertreatmentthanbeforetreatment(95.45±64.04v171.51±142.95,P=0.001);Nodif7 安徽医科大学硕士学位论文-ferencebetweenthebeforetreatmentandaftertreatmentinalanineaminotransferaseandcreatinineoftheexperimentalgroup,buttheblooduricacidishigherinaftertreat-mentthanbeforetreatment(337.48±99.57vs282.83±132.55,P=0.025),BNPislowerinaftertreatmentthanbeforetreatment(61.63±36.27vs144.29±117.27,P=0.000)inexperi-mentalgroup.5.Theincidenceoftheadversecardiovasculareventandadversereactionswerequantifiedthroughsubsequentfollowingup:Theincidenceofadversecardiovasculareventsinthecontrolgroupishigher16.98%v4.17%,P=0.039,Buttherewasnodifferenceinadversereactionsbetweentwogroups(P=0.599).Thereisnodifferenceinthesubgroupsofcardiovascularadverseevents(cardiacdeath,myocardialinfarction,recurrentanginaandheartfailure).Thedifferencesinbleedingofadversereactionssubgroupbetweencontrolgroupandexperimentalgroup(1.89%vs14.58%,P=0.047),butnodifferenceintermsofseverebleeding(P=0.475),twogroupswereno-tfoundtohavefatalbleeding.Casesofpatientsdyspneawerefoundintheexperimen-talgroup,otheroutcomemeasuresdidnotfindstatisticallysignificantdifferences,Dru-gresistanceisariskfactorforadversecardiovasculareventsintheCoxregressionanalysis(β=1.735,RR=5.655,P=0.007),Kaplan-Meieranalysisshowedthattheuseofticagrelorcomparedclopidogrelsignificantlydecreasedincidenceofadversecardiovascularevents,buthaveriskofbleeding(P<0.05).Conclusions：Ticagrelorintermsofinhibitionofplateletaggregation,reducecardiovascularadverseeventsisstrongerthanclopidogrelintheconventionaltherapeuticdose;TheoveralladversereactionsundifferentiatedbetweenTicagrelorandclopidogrel,Inbleedingadverses,theoverallincidenceofticagrelorishigherthanclopidogrel,butmoderatetoseverebleedingisnodifferencebetweenthetwogroups,especiallyfatalbleeding;Thetwodrugswerenotfoundtoaffectliverfunction,andnosignificantchangeinserumcreatinine,butticagrelorcanincreaseblooduricacid;Inimprovingcardiacfunctionticagrelorthanclopidogrel;Althoughdyspneaadversereactionsforthedifferencenotstatistically,However,therewasnoobservationofclopidogreldyspneaoccurred.8 安徽医科大学硕士学位论文Keywords：acutecoronarysyndrome/ticagrelor/plateletaggregation/cardiovascularadverseevents/adversereactions.9 安徽医科大学硕士学位论文正文替格瑞洛治疗急性冠脉综合征的疗效和安全性观察1.前言随着人民生活水平和结构的改变，冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronaryarteryheartdiseaseCHD)的患病率、发病率及死亡率在近10年来呈上升趋势，全国疾病监测系统死因监测数据显示从2004年到2010年缺血性心脏病死亡率每年上升幅度为5.05%，2012年的心血管病死亡率较前虽有下降，仍为255/10万，目前心肌梗死患者约250万[1]。ACS是冠心病中发病急、症状重、预后差，且死亡率较高的一种临床综合症。目前，围绕着急性冠脉综合症的抗血小板治疗仍是当前急性冠脉综合症研究的热点，并且对于评价抗血小板药物的临床获益与否也带来了挑战。替格瑞洛(Ticagrelor)是一种新型的P2Y12受体抑制剂，它的上市为心内科临床医生提供了选择空间，但合理的使用应该权衡利弊，把握指征。血栓的形成是急性冠脉综合症发病的病理基础，抗血栓治疗是对急性冠脉综合症治疗过程中非常重要的一个环节。在对ACS的双联抗血小板治疗(dualantiplatelettherapyDAT)中，阿司匹林和氯吡格雷联合是临床最常用的治疗方案，尤其是冠状动脉旁路移植术(coronaryarterybypassgraftCABG)和经皮冠状动脉介入治疗术(PercutaneouscoronaryinterventionPCI)后的标准化治疗中[2]，在临床应用虽显著降低了不良心脏事件的发生率，但仍有一部分病人出现药物抵抗。阿司匹林(Aspirin)是环氧化酶抑制药物的代表，在2013年的指南建议，只要无禁忌，对所有明确诊断的冠心病患者一均可采阿司匹林抗血小板治疗，推荐应用剂量75-150mg/d[3]。由于血小板激活的途径存在着多样性，故而单独使用阿司匹林抗血小板可能存在较高的血小板活性而致心血管不良性事件发生的风险[4]，ACS抗血小板治疗中阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂是经典联合[5]。氯吡格雷是一种本身不具有抗血小板的活性的噻吩吡啶类P2Y12受体抑制剂，须经过CYP450酶氧化水解成活性代谢产物，通过其代谢产物选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶耦联的ADP受体结合，不可逆地抑制血小板聚集。氯吡格雷联10 安徽医科大学硕士学位论文合阿司匹林抗血小板方案应用于PCI或者CABG患者中以预防心血管不良事件的[3、13、14]发生，在冠心病诊断与治疗指南中进行推荐。由于不同人群的个体化差异，故对氯吡格雷的药效作用就存在着中较大的差异性。在一些研究也证实了部分ACS患者在接受治疗后依然有较高的血小板反应性，从而导致部分患者存在着死亡、心肌梗死、再发型心绞痛等不良心血管事件发生的风险，这种个体化差异包括年龄、BMI、病史、基因多态性等[6-8]。Müller在2003年提出“氯吡格雷抵抗(clopidogrelresistanceCPGR)”的概念[9]，但目前对于定义氯吡格雷抵抗，目前尚无统一，采用不同的检测方式有着不同的概念范畴。有采用光学比浊法检测，以ADP为诱导剂测定服用氯吡格雷前、后的血小板最大聚集的差值，低于10%作为氯吡格雷抵抗。在以常规量治疗可有5-44%的患者出现未达到预期的抗血小板效果[10-11]。替格瑞洛(Ticagrelor)是第一个口服选择性、可逆的环戊基三唑嘧啶类P2Y12受体抑制剂，于2011年7月20日由美国FDA宣布批准上市。在2012年欧洲心脏病学会(EuropeanSocietyofCardiologyESC)STEMI(ST-segmentelevationmyocardi-alinfarction)诊疗指南和2013年美国心脏病学会基金会(AmericanCollegeofCardiologyFoundationACCF)/美国心脏学会(AmericanHeartAssociationAHA）《关于非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-elevationmyocardialinfarctionNSTEMI)/不稳定型心绞痛(unstableanginaUA)指南更新》指均明确推荐，负荷量180mg，维持量90mg2次/日[12-13]。在我国于2012年11月替格瑞洛获得了国家食品药品监督答理局(StateFoodandDrugAdministrationSFDA)颁发的进口药品许可证，获准在中国正式上市[14]。这为治疗急性冠脉综合症抗血小板治疗提供了新的方案，至于对患者的临床获益的研究，已被引起关注。在一些临床研究中已发现替格瑞洛较之于氯吡格雷在抑制血小板聚集和患者获益均有明显差异，前者优于后者[15-17]，但也有文献存在着争议[18]。替格瑞洛和氯吡格雷同属于P2Y12受体抑制剂，在减少不良心血管事件功不可没，但他们都有共同的不良反应和副作用，如胃肠道反应，皮疹等，尤其是出血风险。在治ACS患者时，不仅仅要关注降低心血管不良事件发生，而且同时也要注意药物给患者所带来的不良反应和副作用的风险，比如替格瑞洛除了有出血风11 安徽医科大学硕士学位论文险，也可使尿酸增高、呼吸困难等[19-20]。如何衡量不同的抗血小板药物对血小板聚集抑制程度的差异，从国内、外研究文献中发现多采用血小板聚集功能试验来评价药物对血小板反应的程度。1960年开始采用光学比浊法(lighttransmiss-ionaggregometryLTA)来检测血小板功能。随着新技术的应用，出现了许多自动化、便携式的新设备和新方法，比如VerifyNow测定法和电阻法。从目前文献尚难确定最佳的血小板功能测定方法，但综合中、外研究文献发现血小板聚集率实验和血小板功能分析仪较为常用，L-AT仍是当前临床科研较为常用的实验方法[21,29]。本研究通过对接受PCI的ACS患者分组予以氯吡格雷联和替格瑞洛均联合阿司匹林抗血小板治疗，采用LAT测定治疗前、后血小板最大聚集率，来比较两种治疗方案对患者的血小板聚集抑制程度，并对两组患者进行3个月的随访，比较两组不良心血管事件发生率(死亡、心肌梗死、心绞痛、心力衰竭)和不良反应的发生率(胃肠道反应、出血并发症、呼吸困难、皮疹、高尿酸症)，以评价替格瑞洛的疗效及安全性。2.材料与方法2.1研究对象2.1.1病例的筛选采用前瞻性的研究方法，对2013年3月至2014年3月之间滁州市一院住院患者，根据入院前、后的临床症状和相关检查，如心电图、心肌酶，入院后的心电图、心肌酶的特征性变化、冠脉造影(CoronaryangiographyCAG)，确诊为“ACS”并接受PCI患者101例为研究对象。2.1.2研究对象入选标准入选患者的年龄均在35～85岁之间；符合中华医学会2010年急性STEMI诊疗指南、2007年UA和NSTEMI诊疗指南的诊断标准以及中华医学会2012中国经皮冠状动脉介入治疗指南；所有研究对象均需要知情，并签署相关知情同意书(研究知情同意书、溶栓知情同意书、冠脉造影检查及支架植入术知情同意书)。2.1.2.1STEMI诊断标准12 安徽医科大学硕士学位论文心肌坏死的生化标志物cTnI增高，病程中患者有至少1次的cTnI测定值大于标准值上限99%的百分率值，除此之外还要具有以下其中的至少1项证据：(1)心肌缺血症状，如临床症状有胸痛，严重的呼吸困难或休克表现；(2)心电图动态观察表现有心肌缺血的特征变化，即ST段抬高或者是有左束支传导阻滞改变；(3)心电图表现有病理性Q波；(4)心脏超声显示有心肌活力丧失，或者有区域性室壁运动异常；(5)冠脉造影发现有冠脉的狭窄或闭塞以及血栓形成的证据。2.1.2.2UA及NSTEMI诊断标准(1)心肌缺血临床症状，UA临床表现:(I)静息性心绞痛：静息时发作超过20分钟；(II)初发性心绞痛：近1个月内的新发，疼痛分级在III级以上；(III)恶化劳力型心绞痛：近1个月内心绞痛症状较以往恶化加重，持续时间延长、发作频繁、胸痛阈值降低(疼痛分级至少增加1级，或者达到疼痛分级III级)；(IV)NSTEMI的心肌缺血临床表现与UA近似，但胸痛的程度更重，持续的时间更为延长；(2)体征：UA和NSTEMI患者多数可无明显临床体征。其中高危UA和NSTEMI出现心肌缺血而致心功能不全的患者可有肺部啰音，或者原有的啰音程度增加，也可出现心动过缓、心动过速、第三心音或者伴有二尖瓣关闭不全等体征；(3)ECG表现：UA/NSTEMI特征性是静息ECG有ST-T动态变化，UA的静息ECG可出现至少2个相邻导联ST段的下移大于0.1mV，呈一过性改变，或伴有T波改变；NSTEMI患者的ECG可表现为ST段压低和T波倒置，并表现有系列演变过程，ST-T的改变相对于UA更明显、更持久，还可能会出现病理性Q波；UA/NSTEMI还要根据临床症状和血中心肌损伤标记物来区别；(4)对NSTEMI患者血中心脏生物标志物cTnI可有增高；(5)CAG有冠脉血管狭窄的证据。2.1.3排除对象的标准(1)对抗血小板药物（阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、替罗非班）、抗凝药物（肝素）以及造影剂过敏或不能耐受者；(2)血小板计数<100×109或>450×109；血红蛋白含量小于100克/L；凝血酶原时间大于65秒；INR大于3.0；13 安徽医科大学硕士学位论文(3)患有慢性血液系统疾病、风湿性心脏病、心肌病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤，或者合并有肺源心脏病；(4)目前患有活动性消化性溃疡或者，近期有外伤或者外科手术史，既往患有上消化道穿孔病史、颅内出血史、脑梗死病史；严重心力衰竭(NYHAIV级)；(5)严重的肝、肾功能不全者谷丙转氨酶>标准值上限值的2倍；血清肌酐>177mmol/L或者是有严重心力衰竭；(6)在近1个月内接受抗凝药物(华法林、肝素)治疗或近2周接受抗血小板药物治疗者。2.1.4研究对象的治疗与分组对研究对象均行冠状动脉造影检查，冠脉造影提示左主干狭窄≥50%，其余病变血管狭窄程度≥70%，并直接影响心肌灌注，予以行冠脉支架植入术，并采用双联抗血小板、扩冠、调脂等治疗。对照组林口服氯吡格雷负荷量300mg(直接600mg)，1次/天，维持量75mg，1次/天，联合阿司匹林100mg，1次/天；冠脉造影检查前口服阿司匹林负荷量均为300mg。试验组首次口服替格瑞洛负荷量180mg，1次/天，维持量90mg，2次/天，联合阿司匹林100mg，1次/天。冠脉造影检查前口服阿司匹林负荷量均为300mg。2.2研究实验材料和实验方法2.2.1研究的实验材料、设备及医用耗材2.2.1.1仪器和试剂(1)四通道-AggRAM血小板聚集仪美国海伦娜公司(2)血小板聚集诱导剂5ummol/LADP美国海伦娜公司(3)TL5.0W生物离心机上海耐圣卡兰公司(4)磁棒美国海伦娜公司(5)石英杯美国海伦娜公司(6)移液器加样枪南京晓晓仪器设备公司(7)1:9枸橼酸钠抗凝管上海碧迪医疗器械公司2.2.1.2治疗药物(1)阿司匹林0.1/片30片/盒拜耳医药保健公司14 安徽医科大学硕士学位论文(2)氯吡格雷75mg/片7片/盒赛诺菲安万特(杭州)制药有限公司(3)替格瑞洛90mg/片14片/盒阿斯利康制药有限公司2.2.1.3PCI设备和医用耗材(1)冠脉血管造影仪德国西门子公司(2)雷帕霉素药物洗脱冠脉支架上海微创医疗器械公司(3)碘普罗胺注射液100ml/瓶拜耳医药保健公司2.2.2研究实验方法2.2.2.1一般资料的搜集：符合入选标准患者入院后：(1)均作病史资料采集和相应的体格检查，包括年龄、性别、病史、吸烟饮酒史、体重指数、血压、心率等；(2)均进行血常规、血生化、B型脑钠肽、凝血功能和心肌酶谱检查以及血小板最大聚集率的测定(LAT)；(3)常规心电图(必要时加右室导联)检查和心电监护；(4)综合患者入院后的年龄、收缩压、心率、血中肌酐、心电图、心肌酶谱、killip分级计算患者的Grace风险积分；(5)根据CAG结果记录病变血管支数和病变血管狭窄的程度，并计算患者的Gensini积分。2.2.2.2样本的采集(1)血常规、心肌酶谱、肝肾功能等血生化、凝血功能、BNP等检查择期PCI患者以入院第二天晨空腹静脉血为实验标本，而急诊PCI以术前急查静脉血为实验标本；(2)血小板最大聚集率测定：所有研究对象入院后，在接受抗血小板治疗前和一周后分别采集静脉血2.7ml置于含3.2%的枸橼酸钠抗凝管中以作为实验标本。(3)肝肾功能、BNP复查于抗血小板负荷量治疗一周后进行；2.2.2.3一般常规、生化、心肌酶、BNP的测定：均在检验科由专业检验师进行检验。2.2.2.4血小板功能聚集的测定：由研究生在中心实验室进行检验。(1)采集患者静脉血2.7m1加入含有3.2%枸橼酸钠抗凝管；15 安徽医科大学硕士学位论文(2)预热：仪器预热约20分钟可达到检测温度；(3)设置离心机为800转/分钟，将标本置入离心机离心10分钟，即制备富含血小板血清(PRP)，用移液加样枪从中取225微升的PRP沿石英杯壁缓慢打入，避免气泡的产生，将石英测试杯放在仪器上预热；(4)再次设置离心机为3500转/分钟，将取出PRP后剩余标本重新混匀后置入离心机离心10分钟，即制备贫血小板血清(PPP)。在第二次离心的标本中，用移液加样枪从中抽取250微升的乏血小板血清沿石英杯壁缓慢打入不要产生气泡。(5)将装有250微升PPP石英测试杯放入检测通道，点击开始键，两分钟后在Steps表中出现检测值，当检测值在正常范围数后取出石英杯；(6)在含有225微升PRP石英杯测试放入磁棒，并放入检测通道内用微量移液加样枪抽取25微升的5umol/L的ADP诱导剂，将试剂垂直打入石英杯，并快速按下仪器开始键，5分钟后记录血小板最大聚集率。2.2.2.5光学比浊法检测血小板聚集功能机制1960年开始采用血小板透光集合度测定仪(即光学比浊法，LTA)来检测血小板的最大聚集以评价血小板聚集功能，该实验方法多被视为该领域中的“金标准”用于科研实验。机理是将采集含有3.2%的枸橼酸钠的静脉血标本置入离心机，通过设置不同转速离心而取得的富血小板血浆和贫血小板血浆作为血小板聚集功能测定的实验标本，然后将贫、富血小板血浆分别置入透明玻璃管中，设富血小板血浆的光线通过度定义为0%，贫血小板血浆光线通过度则为100%。通过测量血小板聚集诱导剂来诱导富血小板血浆的血小板聚集后能够导致其光线通过度的百分比视为该患者的血小板聚集率，光线通过百分比越高，就说明血小板的聚集功能越明显。2.2.2.6冠脉造影检查和PCI(1)冠状动脉造影术：由高年资医师采用Seldinger法行桡动脉穿刺，Allens实验提示桡尺动脉吻合不佳者行股动脉穿刺，选用Judkins左、右导管，必要时选择Tiger导管，选择暴露冠状动脉血管狭窄病变最佳体位进行冠脉造影，并将图像显示在参照荧光屏上，目测病变血管狭窄的程度及支数。在选择性冠状动脉造影时，投影体位是决定清晰显示冠脉分支的重要因素，每个患者均采用多体位投16 安徽医科大学硕士学位论文影，体位包括左前头位、头位、右前头位、右前足位、足位、左前足位以及右前位。(2)PCI对符合经皮冠状动脉介入手术指征的患者选择急诊直接PCI或择期PCI，手术操作全部过程均严格按照操作规程，术毕再次行冠脉造影检查以评价病变血管血流，并以TIMI3级和残余狭窄≦10%作为PCI成功标准。(3)冠脉造影检查术前均常规予以口服负荷量的抗血小板药物，并予以肝素2000单位鞘管内推注；PCI前需增加到按60-100单位/公斤肝素量；符合急诊直接PCI者术中冠脉内予推注替罗非班(4μg/Kg)，术后静脉滴注维持(1μg/Kg/min)24小时。2.3研究项目和相关概念2.3.1观察项目2.3.1.1常规生化指标及BNP该研究在设计中把治疗前后的谷丙转氨酶、肌酐、尿酸以及血常规中的血小板计数作为观察指标；由于抗栓治疗后斑块的稳定、血管的再通及心肌灌注而心功能的改善，所以也把BNP也纳入观察指标。2.3.1.2血小板聚集功能的观察项目：(1)血小板最大聚集率基线值，即抗血小板治疗前光学比浊法测定最大聚集率；(2)负荷量抗血小板治疗1周后血小板最大聚集率；(3)血小板聚集抑制率：即基线值与治疗后血小板最大聚集率的差值。2.3.1.3不良心血管事件和不良反应的观察项目由本院门诊、住院复查患者或者由电话随访3个月发现的主要心血管事件以及不良反应。(1)不良心血管事件：包括心源性死亡、再发心肌梗死、心绞痛及心力衰竭；(2)不良反应：I.胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹痛等；II.出血，包括轻微出血，如出血点、瘀点瘀斑、穿刺部位出血或血肿，中、重度出血，血红蛋白下降≥30%，必要时需停用抗血小板药物，如重度消化道出血、颅内出血等；III.皮疹；IV.呼吸困难；V.对肝肾功能的影响。2.3.2研究的相关概念2.3.2.1经皮冠状动脉介入术(PCI)17 安徽医科大学硕士学位论文(1)择期PCI适应症：不符合急诊PCI指征，失去急诊PCI时机或溶栓失败，且左主干狭窄≥50%，其他血管狭窄程度不小于70%，并影响心肌灌注的ACS患者；(2)急诊PCI适应症：主要对STEMI，I.症状发作12小时之内；II.临床表现有严重的心力衰竭和心源性休克；III.发病<12小时，且有溶栓的禁忌症；IV.发病12-24小时内临床症状和心电图提示持续性缺血，或者临床症状消失的高危患者。2.3.2.2血小板抵抗的定义采用光学比浊法测定血小板最大聚集率，以基线值与抗血小板治疗后血小板最大聚集率的差值小于10%或抗血小板治疗后血小板最大聚集率大于46%视为血小板抵抗[10,33]。2.3.2.3Genisini积分及具体计算方法：病变累及部位的比分×相应部位狭窄程度比分，并计算病变冠脉得分总和即为Genisini积分。积分细则见下表：左冠脉狭窄部位得分右冠脉狭窄部位得分狭窄程度得分左主干5右冠脉近段1≦25%1左前降支近段2.5右冠脉中段126%-50%2左前降支中段1.5右冠脉远端151%-75%4左前降支远段1后降支176%-90%8第一对角支1后侧支191%-99%16第二对角支0.5100%32左旋支近端2.5左旋支远端1钝缘支1后侧支1后降支12.3.2.4Grace风险积分及具体计算方法：Grace风险积分是参照患者的入院时年龄、是否心脏骤停、有无心肌坏死标志物(肌钙蛋白)升高、心电图有无ST段改变以及心率、收缩压、血清肌醉、Killip分级等临床指标来对ACS患者的风险分层和风险评估。详细评分细则见下表：18 安徽医科大学硕士学位论文年龄(岁)心率(次/分）收缩压(mmHg)肌酐(µmol/L)Killip分级<400<700<8063<35.32I040-491870-89780-995835.4-705II2150-593690-10913100-1194771-1058III4360-6955110-14923120-13937106-14011IV6470-7973150-19936140-15926141-17614危险因素≥8091≥20046160-19911177-35323心跳骤停43≥2000≥35441ST段改变30cTnI升高152.3.2.5出血的分级方法PLATO出血定义[22]：重、中度出血(主要出血)：如致死性出血(颅内出血、心包内出血、低血容量性休克)、Hb水平下降≥3.0g/dl；轻度出血(次要出血)：如穿刺部位血肿或出血、牙龈出血、轻度的消化道出血。2.3.2.6不良心血管事件的范畴(1)心源性死亡：患者经治疗后出现的死亡，其原因不能排除是由于心脏及其冠脉因素；(2)心肌梗死：是指患者在随访期间出现典型心肌缺血症状，持续超过30分钟，并且有ECG、CK-MB、cTnI的动态变化，临床资料符合心肌梗死的诊断标准；(3)再发心绞痛:患者经治疗后，胸痛和/或胸闷症状己完全缓解，在随访期间无明确诱因下再次出现胸痛和/或胸闷症状，而心电图、心肌酶谱指标无明显改变；(4)心力衰竭：患者治疗后在随访期间出现心功能不全，依照NYHA分级标准心功能较入院时加重≥I级。2.4统计学处理采用SPSS16.0软件对所有数据进行分析，对于计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，首先采用Kolmogorov-Smirnov检验，符合正态分布两组数据采用t检验比较，非正态分布两组数据采用秩和检验(Mann-WhitneyU)比较；计数资料用例数和百分数表示，采用χ2检验进行两组数据比较，当T值<1.0时采用Fisher检验法；采用COX进行多因素回归分析，观察变量的Exp(B)值及95%置信区间，两组随访事件累计发生率采用Kaplan-Meier法分析。所有检验均采用双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。19 安徽医科大学硕士学位论文3研究结果3.1两组研究对象基本临床资料的比较在入选101例患者中对照组53例(52.5%)，试验组48例(47.5%)，其中急性心肌梗死、多支病变患者人数和接受急诊PCI者两组之间无统计学差异(P>0.05)。在性别、年龄、心血管病危险因素(高血压史、高血脂史、糖尿病史、吸烟、饮酒、体重指数)方面两组均无统计学差异(P>0.05)；实验室检查(血小板计数、肾功能、凝血功能、血糖、血脂、凝血功能、BNP)方面，两组均无统计学差异(P>0.05)；采用光学比浊法测定血小板最大聚集率的基线值，对照组和试验组分别是(61.18%±4.21%vs61.36%±4.48%,P=0.842)；Grace风险积分对照组和试验组为(110.98±37.39vs109.67±30.67,P=0.848)；Gensini积分对照组和实验组为(58.70±30.72vs59.81±29.97,P=0.854)。在接受药物治疗方面对照组和试验组之间无统计学差异(P>0.05)。详见表1和表2。3.2两组血小板聚集抑制的比较两组在经过治疗一周，复查血小板最大聚集率，发现对照组和试验组血小板计数无差别，但两组患者抗血小板治疗后对照组和试验组的血小板最大聚集率(36.50±10.59vs32.45±9.05,P=0.020)，抑制率(24.54±9.82vs28.97±6.79,P=0.002)，∆A<10%(20.75%vs6.25%,P=0.035)，Post-PA>46%(24.52%vs8.33%,P=0.030)。详见表3，图1、23.3抗血小板治疗1周后两组对象的肝肾功能和BNP的比较两组患者在抗血小板治疗1周，复查谷丙转氨酶、尿酸、肌酐以及B型脑钠肽发现，对照组和试验组之间血中尿酸和B-型脑钠肽存在统计学意义上的差异，前者尿酸低于后者(283.51±95.60vs337.48±99.57,P=0.007)，而B-型脑钠肽测定值方面前者则高于后者(95.45±64.04vs61.63±36.27,P=0.001)；两组的谷丙转氨酶和肌酐值无差异(P>0.05)。详见表4、图3。3.4.肝肾功能以及BNP在抗血小板治疗前和治疗后的比较在比较研究对象治疗前和治疗后肝肾功能和BNP时发现，对照组治疗前和治疗后的谷丙转氨酶、尿酸及肌酐值无差异(P>0.05)，而BNP治疗后较治疗前降低(95.91±64.04vs171.51±142.95,P=0.001)；试验组谷丙转氨酶和肌酐治疗前后无差异(P>0.05)，而治疗后的尿酸较治疗前增加(337.48±99.57vs282.83±132.55,P=0.0220 安徽医科大学硕士学位论文5)，而BNP治疗后较治疗前减低(61.63±36.27vs144.29±117.27,P=0.000)。详见表5，图4、5。3.5不良心血管事件及不良反应的随访以年龄、高血压、糖尿病、高血脂、吸烟、饮酒、分组、药物抵抗为协变量通过COX回归分析发现药物抵抗是不良心血管事件发生的危险因素(β=1.735,RR=5.655,P=0.007)；Kaplan-Meier法分析，使用氯吡格雷较使用替格瑞洛明显增加不良事件的发生，但有出血的风险(P<0.05)。见表6，图6、7在对照组和试验组的随访观察指标进行卡方检验：心血管不良事件发生率存在统计学差异前者大于后者(16.98%vs4.17%,P=0.039)；而在不良反应方面对照组和试验组之间无差异(P>0.05)。在心血管不良事件的亚组(心源性死亡、心肌梗死、再发心绞痛和心力衰竭)的比较中却未见有差异；在对照组的随访观察指标中5例(9.40%)再发心绞痛包含有2例不稳定性心绞痛，1例心肌梗死，1例死亡和2例心力衰竭，而试验组只有2例再发心绞痛。总的不良反应发生率对照组和试验组之间无差异(P=0.599)，其亚组中出血发生率对照组和试验组之间存在统计学差异(1.89%v14.58%,P=0.047)，但在严重出血方面未有差异(P=0.475)，两组均未发现有致命性出血，其他观察指标并未发现有统计学意义上的差异(P>0.05)，不良反应的亚组中出血病例试验组7例，6例为轻度出血包含2例皮肤出血点，1例穿刺部位出血，1例牙龈出血，2例轻度的消化道出血(大便隐血+)且血常规检查血红蛋白轻度减低，其中只有1例患者出现血便，血常规检查血红蛋白减低为85g/L，予以暂停双抗治疗。对照组只有1例出现黑便，血红蛋白轻度减低。在试验组发现2例患者出现呼吸困难症状，均未轻度症状，未表现有明显影响作用，予停药1周观察，均能自行缓解，后继续原维持治疗，未再有类似症状发作。详见表7、图2。21 安徽医科大学硕士学位论文3.6附表和附图表1：一般资料比较Table1:Comparisonofgeneralinformationχ2/t/Z差异变量对照组（n=53）试验组（n=48）95%CIP值值/OR年龄(岁)64.11±9.9564.79±11.87-0.3122.17-4.99~3.630.755性别[男(%)]40(75.40)34(70.83)0.2771.270.52~3.060.599高血压史[例(%)]33(62.26)29(60.41)0.3601.080.49~2.410.849高血脂史[例(%)]26(49.05)28(58.33)0.8710.690.31~1.510.351糖尿病史[例(%)]12(22.64)12(25.00)0.7700.880.35~2.190.781冠心病史[例(%)]24(45.28)23(47.92)0.0700.900.41~1.970.791吸烟史[例(%)]17(32.08)15(31.25)0.0081.040.45~2.410.929饮酒史[例(%)]18(33.96)17(35.41)0.0240.940.41~2.130.878体重指数31.08±2.9530.17±2.661.6200.56-0.20~2.020.108谷丙转氨酶(U/L)30.46±11.8830.43±10.580.0162.25-4.43~4.500.987尿酸(µmol/L)278.45±114.59282.28±132.55-0.17824.60-53.19~44.420.859肌酐(µmol/L)88.14±25.4688.89±32.06-0.1305.74-12.13~10.630.897血糖(mmol/L)6.26±1.946.39±2.40-0.4490.43-0.99~0.730.654*胆固醇(mmol/L)4.70±1.134.85±1.16-0.5350.23-0.58~0.330.594TG(mmol/L)2.08±1.112.19±1.09-0.4890.22-0.55~0.330.626HDL(mmol/L)1.03±0.281.05±0.33-0.2400.06-0.13~0.110.811LDL(mmol/L)2.88±0.992.84±0.860.2320.19-0.32~0.410.817FBG(g/L)2.72±0.592.68±0.520.3150.11-0.19~0.250.753D-Dimer(µg/mL)0.62±0.360.66±0.30-0.5900.07-0.17~0.090.556PLT(×109)153.8±42.33147.9±34.560.7727.66-9.29~21.120.442B-脑钠肽(pg/ml）171.51±142.95144.29±117.27-0.83726.18-24.73~79.160.403*PA(%)61.18±4.2261.36±4.48-0.2000.86-1.89~1.540.842AMI[例(%)]28(52.83)28(58.33)0.3090.800.36~1.7580.578UA[例(%)]25(47.27)20(41.67)0.3091.250.57~2.750.578Grace风险评分110.98±37.39109.67±30.670.1926.85-12.27~14.90.848Gensini积分58.70±30.7259.81±29.97-0.1846.05-13.12~10.890.854多支病变[例(%)]20(37.74)18(37.50)0.0011.010.45~2.260.981急PCI[例(%)]5(9.43)6(12.50)0.2440.730.21~2.560.621注：*秩和检验，P<0.05有统计学意义；TG:甘油三酯；HDL：高密度脂蛋白；D-dimer：二聚体；FBG:纤维蛋白原PLT:血小板；LDL：低密度脂蛋白；PA：血小板聚集率AMI：急性心肌梗死；UA：不稳定性心绞痛；PCI：经皮冠状动脉介入手术。22 安徽医科大学硕士学位论文表2：两组接受药物治疗的比较[例(%)]Table2:Comparisonofthetwogroupsreceivingdrugtreatment[Case(%)]对照组（n=53）试验组（n=48）χ2值OR值95%CIP值β-受体阻滞剂44(83.02)38(79.17)0.2451.290.473.500.621酒石酸美托洛尔34(64.15)33(68.75)0.2390.810.361.840.625琥珀酸美托洛尔9(16.98)7(14.58)0.1091.200.413.510.742钙离子拮抗剂33(62.26)29(60.42)0.0361.080.482.410.849氨氯地平24(45.28)23(47.92)0.0700.900.411.970.791硝苯地平9(16.98)6(12.50)0.4001.430.474.370.527ACEI3(5.66)2(4.17)0.1191.380.228.630.730ARE40(75.47)35(72.92)0.0861.1430.472.790.769阿托伐他汀钙53(100.00)48(100.00)硝酸酯类53(100.00)48(100.00)注：P<0.05有统计学意义，ACEI血管紧张素转换酶抑制剂，ARE血管紧张素受体抑制剂。表3.两组研究对象抗血小板治疗1周后血小板计数及聚集功能的比较Table3:Comparisonofplateletcountandaggregationbetweentwogroupsafterantiplatelettherapyoneweek对照组试验组t/χ2Z差异95%CIP值（n=53）（n=48）值/OR血小板计数(×109)156.51±34.07152.71±34.070.5606.79-9.68~17.270.577血小板最大聚集(%)36.50±10.5932.45±9.05-2.331.960.14~7.960.020*血小板抑制率(%)24.54±9.8228.97±6.79-3.061.70-7.70~-1.060.002*∆A<10%[例(%)]11(20.75)3(6.25)4.4383.931.02~15.070.035Post-PA>46%[例(%)]13(24.52)4(8.33)4.7193.581.08~11.870.030注：*秩和检验，P<0.05有统计学意义，Post-PA：抗血小板治疗后血小板最大聚集率，∆A：血小板抑制率表4：两组对象抗血小板治疗1周后肝肾功能和BNP的比较Table4:ComparisonofliverandkidneyfunctionandBNPbetweentwogroupsafterantiplatelettherapyoneweek对照组试验组t/Z值差异95%CIP值（n=53）（n=48）谷丙转氨酶(U/L)31.57±10.6530.90±8.970.3401.97-3.24~4.580.734尿酸(mmol/L)283.51±95.60337.48±99.57-2.77819.43-92.52~-15.420.007肌酐(mmol/L)95.91±22.7495.73±29.790.0345.20-10.15~10.500.973B型脑钠肽pg/ml95.45±64.0461.63±36.273.30510.2413.47~54.190.001注：P<0.05有统计学意义23 安徽医科大学硕士学位论文表5：两组对象抗血小板治疗前与治疗后肝肾功能和BNP的比较Table5:ComparisonofliverandkidneyfunctionandBNPbetweenbeforeandaftertreatmentwithantiplatelettherapyintwogroups对照组（n=53）治疗前治疗后t值差异95%CIP值谷丙转氨酶(U/L)30.46±11.8831.57±10.65-0.5052.19-5.45~3.240.615尿酸(mmol/L)278.45±114.59283.51±95.60-0.24720.50-45.71~35.590.806肌酐(mmol/L)88.14±25.4695.91±22.74-1.6724.65-16.98~1.450.098B型脑钠(pg/ml)171.51±142.9595.45±64.043.5421.5233.16~118.950.001试验组（n=48）谷丙转氨酶(U/L)30.43±10.5830.90±8.97-0.2352.00-4.45~3.510.815尿酸(mmol/L)282.83±132.55337.48±99.57-2.28423.93-102.21~-7.090.025肌酐(mmol/L)88.89±32.0695.73±29.79-1.0836.32-19.36~5.700.281B型脑钠(pg/ml)144.29±117.2761.63±36.27-4.61817.7247.17~118.160.000*注：*秩和检验，P<0.05有统计学意义。表6：药物抵抗与不良心血管事件的COX回归分析Table5:DrugresistanceandadversecardiovasculareventsCOXregressionanalysisBSEWalddfSigExp(B)95.0%CIStep3组别-1.6900.8324.12610.0420.1840.0360.939年龄0.1370.0556.23710.0131.1461.0291.276抵抗1.7350.6437.27710.0075.6551.60319.943注：P<0.05有统计学意义。表7：两组对象不良心血管事件和不良反应的比较[例(%)]Table7:Comparisonofadversecardiovasculareventsandadversereactionsoftwogroups对照组试验组95%CI变量χ2值OR值P值（n=53）（n=48）心血管不良事件9(16.98)2(4.17)4.2624.710.9623.00.039心源性死亡1(1.89)01.000*心肌梗死1(1.89)01.000*再发心绞痛5(9.43)2(4.17)0.4212.3960.4412.970.517▲心力衰竭2(3.80)00.4150.519▲不良反应13(24.53)14(29.17)0.2770.7890.331.910.599胃肠道反应8(15.09)3(6.25)2.0302.6670.6610.700.154出血1(1.89)7(14.58)3.9620.1130.010.950.047▲轻度1(1.89)6(12.50)2.9070.1350.0151.1620.088中、重度01(2.08)0.475*颅内出血00皮疹4(7.5)3(6.25)0.0001.220.265.771.000呼吸困难02(4.17)0.6180.432▲高尿酸血症00注：*表示Fisher检验法，▲表示校正，P<0.05有统计学意义24 安徽医科大学硕士学位论文1血小板最大聚集率2血小板聚集抑制率图1：抗血小板治疗1周后血小板聚集功能的比较Figure1:Comparisonofplateletaggregationafteroneweekofantiplatelettherapy1：对照组2：试验组∆A<10%Post-PA>46%不良心血管事件不良反应总出血图2：两组研究对象血小板抵抗、不良心血管事件、不良反应的比较Figure2:Comparisonofresistanceplatelets,moreadversecardiovascularevents,adversereactionsbetweenthetwogroups图3：抗血小板治疗1周后肝肾功能和BNP的比较Figure3:ComparisonofliverandkidneyfunctionandBNPafterantiplatelettherapyoneweek25 安徽医科大学硕士学位论文图4图5图4、5：两组对象抗血小板治疗前、后的肝肾功能、BNP的比较Figure4、5:ComparisonofliverandkidneyfunctionandBNPbetweenbeforeandaftertreatmentwithantiplatelettherapyintwogroups图6：不良心血管事件图7：总出血不良反1：对照组1：对照组2：试验组2：试验组图6、7：两组不良心血管事件、总出血不良反应的Kaplan-Meier曲线Figure6and7:Kaplan-Meiercurvesforbleedingadversereactionsandadversecardiovascularevents26 安徽医科大学硕士学位论文4讨论急性冠脉综合征是在冠状动脉粥样硬化的基础上，由于不稳定斑块受到功能性或者血流动力学等因素的影响下引起的斑块破裂、出血，从而继发血栓形成导致冠状动脉完全或不完全闭塞、狭窄或痉挛的急性病变，进而引起急性心肌缺血和/或梗死的临床综合征。血小板的活化、聚集是血栓形成核心，因此，抗血小板是在ACS治疗中有着及其重要的地位，尤其是接受PCI的患者[23]。作为抗血小板治疗主要策略，口服氯吡格雷与阿司匹联合抗血小板治疗是目前最为常用标准疗法[24]。尽管该疗法使ACS患者获益，但同时也达不到预期的效果，新型抗血小板药物替格瑞洛的临床研究就改善了这种情况。在早期大型PLATO研究显示，替格瑞洛较之于氯吡格雷可显著降低心血管不良事件发生，而且不增加患者的致命性出血风险的发生[22]。本研究从血小板最大聚集率和抑制率、心血管不良事件以及不良反应等方面，以氯吡格雷作为对照来探讨替格瑞洛对ACS患者抗血小板治疗的疗效和安全性。研究中纳入Grace风险积分和Gensini积分两项指标作为基本资料，在无差异的情况下更有良好的可比性。在对血小板聚集功能的测定采用光学比浊法来评价替格瑞洛对血小板聚集抑制的效果。血小板功能的测定方法目前，临床研究中常用的血小板功能检测方法有多种，各有不同的优、缺点，和局限性，且均不能全面精准地反映血小板的聚集功能，因此血小板聚集功能测定尚无统一的检测标准。2010年JACC杂志发表的一项关于血小板功能聚集检测的共识中进行了详细的说明，目前主要检测血小板聚集功能实验方法有LTA、血栓弹力图、阻抗法、VASP以及各种最新床旁简易检测设备(Plateletworks,VerifyNow和PFA-100等)[25]。在实际的临床科研中应用较为广泛的检测方法光学比浊法一度被作为血小板功能检测的“金标准”[22]。一些早期的临床研究已证实服用抗血小板治疗药物后，通过光学比浊法所检测亚急性支架内血栓形成的患者多有血小板高反应性[26]。GurbelPA等[27]在对PCI患者口服氯吡格雷抗血小板后，采用光学比浊法测定血小板功能，血小板高反应性与正常反应的患者相比较，术后3年随访发现再发不良缺血心血管事件的发生率明显升高。BreetNJ等[28]在27 安徽医科大学硕士学位论文JAMA杂志于2010年发表的POPULAR研究中比较了VerifyNow、LTA、Plateletworks,PFA-100、InnovancePFAP2Y以及IMPACT-R等6种血小板聚集功能检测方法对临床不良事件预测的价值，研究结果发现，只有LTA、VerifyNow及Plateletworks三种检测方法与临床不良事件的预测相关性较好，并具有中等程度的预测价值(ROC曲线下面积约0.6左右)，在本研究中的Cox的回归分析中也证实了血小板抵抗与不良心血管事件发生之间存在相关。光学比浊法进行血小板聚集功能测定需要制备两种含有不同血小板浓度的血清标本，过程较为复杂、费时，并需要较大的实验标本量，在离心过程中可能会损失部分血小板，且对于诱导剂的种类和剂量的选择方面等问题又缺乏统一具体标准，但它仍是临床科研实验较为可靠，并有价值的血小板功能检测方法[21,29]。本研究就是通过这种方法来探讨替格瑞洛对血小板聚集抑制的效果。氯吡格雷药效机制及抵抗氯吡格雷是一种本身不具有抗血小板作用的前体药物，其中有15%经过肝脏细胞色素P450的同工酶CYP3A4、3A5和较少的CYP1A2、2B6、2C9、2C19作用下转化为二氧氯吡格雷来抑制P2Y12受体以起到抗血小板聚集功能，约85%在氯吡格雷酯酶的作用水解为无活性的羧酸代谢物[30]。氯吡格雷对血小板聚集抑制作用最佳是在连续口服该药4至7天，此时血中浓度达到稳定状态，这种抑制作用可连续维持3个月以上。停药5天后血小板功能可以恢复以前状态[31]。由于不同患者之间存在着个体差异，故而在抗血小板治疗就会存在着不同的临床获益，这就出现了部分患者在常规口服药物后仍未达到预期的效果，也就是所谓的“抵抗现象”。氯吡格雷抵抗(Clopidogrelresistance,CR)是不良心血管事件的发生的因素[32]，在本研究中也发现这一现象。目前就CR的定义而言，国内、外暂无共识，不同的研究方式各有着不一样的概念范畴，从国内的大量文献发现，多数临床研究仍采纳国外的一些研究标准来参考。以LAT检测血小板功能来评估CR，早期GurbelPA[10]提出采用5umol/L血小板最大聚集率基线值与治疗后的血小板最大聚集率值的差小于10%。JeongYH[33]研究把CR定义为服用药物后5umol/L诱导血小板最大聚集率大于46%。本研究就是基于GurbelPA和JeongYH的研究标准来定义CR，在研究中发现CR率按GurbelPA的定义标准为20.75%，而按JeongYH的定义标准为24.52%。28 安徽医科大学硕士学位论文替格瑞洛的药物学特征及应用替格瑞洛虽然和氯吡格雷同属P2Y12受体抑制剂，但它是一种环戊基三唑嘧啶类抗血小板药物，其本身具有可逆性抑制P2Y12受体的活性物质，因不受代谢酶基因多态性等因素的影响，故而起效快，又因是可逆、选择性结合P2Y12，所以血小板功能恢复时间较短，而且其代谢产物也具有一定的抑制P2Y12受体的作用，增强了替格瑞洛本身抗血小板聚集作用，因此较之于氯吡格雷对血小板聚集具有一定的优势[34]。对于未接受抗血小板药物治疗的ACS患者口服负荷量180mg后，血液浓度峰值约为3小时[35]，口服吸收后主要分布在血液系统，与血浆蛋白结合大99%[36]，替格瑞洛虽然是CYP3A的底物，但对CYP3A酶的抑制和诱导作用较弱，对CYPIA1、1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1活性的影响作用不大[37]，这些是替格瑞洛抑制血小板聚集优于氯吡格雷的因素。在研究中发现由于替格瑞洛虽有较弱的CYP3A酶抑制作用，但对同时用药他汀类(阿托伐他汀、辛伐他汀)药物具有增加药物血液浓度和峰浓度，尤其是大剂量应用，因此在ACS患者抗血小板同时联合他汀类调脂治疗要注意其安全性[38]。目前替格瑞洛应用普及性国外较于国内强，因该药在国内的上市时间较短，又未纳入医保的范围之内，并且没有像国外的一些基础性研究，故而很难有统一安全性研究结果。这些因素可能是替格瑞洛在国内不能广泛应用于临床的原因。替格瑞洛对血小板聚集的影响本研究在对试验组和对照组抗血小板治疗后进行复查血小板最大聚集率，发现两组存在着差异，后者高于前者(P=0.02)，说明在血小板聚集抑制方面替格瑞洛更有优势，并且在以基线值与治疗后测定值之间差异小于10%界定为抵抗，也同时显示对照组出现抵抗的比例高于试验组组(20.75%vs6.25%,OR=3.93,P=0.02)的结果，两种统计结果一致。即使采用另一种界定标准对照组和实验组之间的抵抗率仍存在着明显的差异(24.53%vs8.33%,OR=3.575,P=0.03)。在钱晓东等[39]进行的前瞻性、随机研究中以109例STEMI患者为研究对象。氯吡格雷负荷量600mg，维持75mg，每天一次，替格瑞洛按指南推荐使用，在7天和30天复查血小板最大聚集率，两者存在明显差异P值均小于0.001，并且在观察抵抗率方面氯吡格雷组有11例，而替格瑞洛组则未发现有抵抗，两者之间存在明显差异。这和本研究基本一致。并在蒲春华[40]的84例急诊PCI患者的研究中也同29 安徽医科大学硕士学位论文样表现替格瑞洛抑制血小板聚集效果优于氯吡格雷。虽然在实验方法上存在着不同，但是其结果和本研究结果是一致的。国内在对比替格瑞洛和氯吡格雷抑制血小板聚集的研究方法多是参考国外研究文献。早期StoreyRF等[41]的PLATO(血小板抑制和患者的治疗效果)研究，亚组比较ACS患者在指南推荐量指导下接受两种抗血小板治疗方案后，以5-20umol/LADP为诱导剂采用LAT的检测方法测定血小板最大聚集率，研究结果显示氯吡格雷组平均最大聚集为44±15%而替格瑞洛平均最大聚集为28±10%，(P<0.001)。BlidenKP等[42]在对209例急性心肌梗死接受PCI的患者观察血小板高反应性(HPR)研究中，虽然以20μmol/L二磷酸腺苷诱导血小板聚集采用LAT和VerifyNow法进行血小板聚集功能试验，仍发现替格瑞洛组HPR较之于氯吡格雷组HPR的发生率显著降低(21%-81%,P<0.0001)。而且在光学比浊法和VerifyNow法之间的相关性较好，R值≥0.43，(P<0.05)。同样在OlivierCB等[43]最近的一项前瞻性、随机研究，对238例心肌梗死患者[氯吡格雷(N=58)，普拉格雷(N=65)，替卡格雷(N=115)]，常规量抗血小板治疗后的血小板最大聚集率服用氯吡格雷的患者为35±14%，而服用替格瑞洛患者的则为26±11%，两者之间存在着明显的统计学差异(P<0.0001)。就是在JeongKH等[44]小样本研究中也显示与大样本研究存在着共同点。综合近几年的就有关替格瑞洛和氯吡格雷在对血小板聚集抑制方面的临床研究性文献，不管是光学比浊法，还是其他方法如VerifyNow/VASP法，在常规抗血小板药物治疗量的基础上来观察血小板聚集抑制效果基本是一致的。当然在不同抗血小板药物剂量实验，研究血小板聚集效果也会存在有不同研究结果，GuoLZ等[45]在韩国东亚大学医院予以受试者低剂量替格瑞洛(负荷量90毫克，维持量90毫克，每日一次)和大剂量氯吡格雷(负荷量600毫克，维持量75毫克，每日一次)，随机分成两组，采用光学比浊法(LTA)、在VerifyNow测定和电阻法(MEA)，然后以10ummol/L的ADP为诱导剂分别测量在治疗后不同时间点的血小板最大聚集率(0.5、2，6，24，26，120和122小时)，在进行5天的实验发现，平均值的血小板最大聚集率在0.5，2，6，第26和122小时的时间点上替格瑞洛组明显高于氯吡格雷组(P<0.001)。但是，而在24和120小时的时间点上两组间的平均血小板最大聚集率无明显差异(P>0.05)，并且光学比浊法测定和其他两个血小板功能测试(Verif-yNow和MEA)结果相似。替格瑞洛在血小板聚集抑制方面优于30 安徽医科大学硕士学位论文氯吡格雷可能有以下因素：口服氯吡格雷后首先被调控该消化道吸收过程P糖蛋白编码ABCBI、CI3435T多态性可影响；其次还需经细胞色素P450酶(CYP2C19与CYP3A5)两步代谢活化后方能起到抗血小板作用，再者也与肝脏细胞色素CYP3A4、CYP3A5、P450、P2Y12等基因多样性有关[46-47]。替格瑞洛的心血管不良事件发生率和出血风险在对急性冠脉综合症的药物治疗时，我们关注的是患者的临床获益，也就是能够最大程度的减少患者用药后的不良心血管事件和不良反应的发生率。从国内的一些小样本临床研究显示替格瑞洛在减少不良心血管事件方面优于氯吡格雷，均未有严重出血的风险。本研究通过3个月的随访发现在心血管事件发生率对照组明显高于试验组(16.98%v4.17%,P<0.05).；出血方面总的比率对照组低于试验组(1.89%vs14.58,P<0.05)，但是严重出血并发症并未存在统计学差异。在黄坚等[48]对102例患者予以氯吡格雷(负荷量300mg维持量75mg，1次/日)，替格瑞洛(负荷量180mg维持量90mg，2次/日)治疗后观察不良心血管事件发生率对照组和试验组之间有明显差异(32.0%vs13.5%,P=0.025)。KohliP等[49]在血小板抑制和患者的预后(PLATO)大型研究中，接受替格瑞洛治疗中有1057例总主要终点事件，而接受氯吡格雷治疗中为1225例(风险比=0.86;95％置信区间，0.79-0.93，P=0.003)。对于心血管死亡/心肌梗死/卒中/复发性缺血/短暂性脑缺血发作/动脉血栓事件总数两者分别为2030与2290(风险比=0.88;95％置信区间,0.82-0.95;P<0.001)。出血方面，BeckerRC等[50]在PLATO研究中替格瑞洛和氯吡格雷治疗后两者的发生率相似（11.6vs11.2％,P=0.43），TIMI大出血（7.9%与7.7%,P=0.56）和GUSTO严重出血（2.9%vs3.1%,P=0.22），非手术相关严重出血（3.1%vs2.3%,P=0.05），致命性出血率没有因不同群体而存在区别。在最近的研究也发现替格瑞洛能明显降低不良心血管事件发生，MahaffeyKW等[51]对1299心肌梗死患者(610替卡格雷，689氯吡格雷)的研究进行12个月随访发现，心肌梗死的复发率替卡格雷组为5.8%，而氯吡格雷组为6.9%，风险比[HR]：0.84，95％置信区间[CI]：(0.75〜0.95)。同样KotsiaA等[52]对4646例多支病变的冠心病患者研究显示，替格瑞洛与氯吡格雷相比也能有效减低复合终点的发生率(14.9％对17.6％，[HR]0.85[0.73-0.98])。但也有研究对PLATO研究提出质疑的，DiNicolantonioJJ等[53]在对其中接受冠脉搭桥术患者使用替格瑞洛有增加出血的风险，包括血尿、颅内出血、硬膜下或31 安徽医科大学硕士学位论文其他血肿、皮下出血、瘀斑、鼻衄、胃肠道/肛门出血等。替格瑞洛对肝肾功能、BNP和呼吸功能的影响本研究中显示替格瑞洛对谷丙转氨酶和肌酐没有影响，在目前的文献中也未有明确的临床研究证实替格瑞洛对肝脏功能和肾脏的肌酐清除率的影响。只是有研究显示轻度的肝损伤患者和在使用替格瑞洛不需要进行性调整剂量，但对于中重度肝损伤尚未有定论。在ButlerK等[54]单中心、小样本(20例，10例轻度肝受损Child-Pugh分级A和10例肝功能正常)非随机的试验中发现试验组和对照组之间的药物峰浓度(ng/ml)分别是581±32%和651±,90%的置信区间0.84-1.51，峰值时间和半衰期两者均无差异，说明轻微的肝功能损伤对替格瑞洛的应用并无太大的影响。在JamesS等[55]对3237例合并有慢性肾脏疾病(肌酐清除率<60毫升/分钟)的ACS患者的研究发现应用替格瑞洛和氯吡格雷对肌酐的清除率影响没有存在差异，而且在ButlerK的[56]研究也显示了肾功能不全不影响替格瑞洛的临床使用。在早期对替格瑞洛的临床研究就已经发现用药后出现血尿酸的增高，2006年HustedS等[57]研究中显示用药后尿酸比基线值增高5-10%，PLATO研究中替格瑞洛负荷量180mg，维持量90mg2次/日，血尿酸却在第一个月较基线值增加14%[22]。本研究中血尿酸增加19%，与前面的研究都有差别，因为引起血尿酸的原因较多，比如患者本身患有高尿酸血症，年龄、体重指数、高血压以及药物(利尿剂)等，这些因素也可能对研究的结果造成影响，具体对于国内人群还需要进一步研究。替格瑞洛在改善心功能降低BNP，出现呼吸困难症状。随着临床应用和研究也有文献报道。BNP心室心肌细胞生成，并由在心室壁感受压力后而释放，是反应心室压力与心室容量负荷变化而变化。是反应心功能不全的一个重要指标，研究中显示试验组在治疗后BNP减低明显低于对照组，这和黄坚等[50]研究结果一致，原因或许与替格瑞洛能够诱导红细胞的三磷酸腺苷的释放以及抑制其对腺苷的吸收而增加冠脉的血流[58-59]，其次通过上调一氧化氮合酶和COX2增加腺苷效应而防止心脏缺血再灌注损伤，减少心肌梗死范围来改善心功能[60]。近年来的文献也陆续报道有替格瑞洛服用后出现呼吸困难症状，但多能在停药后自行缓解。本研究中发现2例胸闷、气喘症状，但症状较轻，停药后缓解。CaldeiraD32 安徽医科大学硕士学位论文等在对2013年3月数据库搜索检索随机对照试验(RCT)比较新型抗血小板药物替格瑞洛与氯吡格雷主要终点以呼吸困难的发生率进行荟萃分析发现，替卡格雷与氯吡格雷发生呼吸困难的风险比（RR1.95,95%CI:1.37-2.77)，显示呼吸困难的风险增加[61]，其发生机制是通过腺苷脱氨酶的抑制而增加血中腺苷的浓度，导致放大并延长受体活性而诱导呼吸困难的发生，但肺状态不受损害[62]。为达到有效抑制血小板聚集需重复给药维持，相对于替格瑞洛而言，因氯吡格雷是不可逆抑制血小板上的P2Y12受体，且半衰期较短，故而对对神经元上的P2Y12抑制是短暂，相反替格瑞洛是可逆抑制血小板上P2Y12受体，半衰期较氯吡格雷长，故对神经元上P2Y12抑制较强，因此出现呼吸困难的风险就强于氯吡格雷[63]。5.研究的不足之处首先是单中心研究，研究的对象只局限于区域性人群，缺乏广泛性，其次在研究对象的样本量上和随访时间上受到客观因素的影响，致使有些研究的结果和其他存在着差异，再者受试者只接受常规量的抗血小板药物，在高负荷量的氯吡格雷(600mg）和替格瑞洛(180mg)的治疗效果和安全性比较，是否和本研究存在差别还需进一步论证。因此本研究的结果仅供参考，暂不能作为临床治疗的依据。6.结论1.替格瑞洛在血小板聚集抑制方面强于氯吡格雷。2.在降低心血管不良事件方面替格瑞洛优于氯吡格雷，总的不良反应无差别。3.在出血方面，总的发生率替格瑞洛高于氯吡格雷，但多是轻微出血，中重度出血两者没有区别，尤其是在致命性出血方面。4.替格瑞洛和氯吡格雷对肝功能均未发现有影响，肾功能中血肌酐两者均未见有明显变化，但是替格瑞洛增加血尿酸；其次在改善心功能方面前者优于后者；对于出现呼吸困难虽未有统计学上的差异，但是在观察氯吡格雷治疗未见有呼吸困难的发生。33 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安徽医科大学硕士学位论文附录个人简历姓名许维忠性别男一般情况年龄41岁出生日期1974年12月24日籍贯安徽省太和县主要教育、工作经历1991.9-1995.7安徽省太和中学1995.9-1998.7蚌埠医学院临床医学1998.8-2012.8安徽省太和县人民医院2012.9-安徽医科大学研究生院研究生期间发表的论许维忠、刘俊等许维忠、刘俊.替格瑞洛治疗急性冠脉文综合症的疗效和安全性观察.安徽医学，2015,36(1):40-44.41 安徽医科大学硕士学位论文致谢光阴荏苒，三年的硕士研究生生涯也就即将结束。回首其间，犹豫过、迷茫过，不知怎么去在这不惑之年来找青春的感觉。虽有困难与挫折，但是来自于学习期间的老师、家人和同学们的大力帮助和支持是我最终完成学业最大的温暖和原动力。再次向他们深深地鞠躬感谢。科研与论文的完成离不开我的导师刘俊教授。从科研的选题和设计到试验及数据的搜集和统计直至论文的完成，导师刘俊教授都给予了我积极的帮助和支持，并予以全程指导，倾注了大量的心血，为此深表感谢。导师的那种对医术精益求精，对科研一丝不苟的态度、高尚的人品医德以及胸怀的坦荡无私，为人的低调谦和，令我敬仰和佩服。在此道一声：刘老师，谢谢你。感谢陈金国教授和心血管病科的陶春明主任、张军主任、周利民主任以及程林慧护士长和导管室安成玲护士长等在我在此学习期间给予的支持和帮助，是他们为我的科研和论文的完成提供了便利。感谢李峰主任、沈童童主任、李开如主治医师，是他们在我的科研和论文完成给予了无微不至照顾，并在临床技能方面严格指教，使我能够理论结合实际，熟练掌握常见心血管疾病的诊断与治疗。感谢检验科曹云杰主任和质控办庞月主任，是他们为科研实验和论文的数据搜集提供了支持。感谢心血管病科的美女天使们，是她们帮助我完成实验所需血样本的采集。作为科研实验是离不开患者的，是他们为我的科研奉献自己那份本该不属于他们责任的一份力量，是他们为我的科研和论文提供坚实可靠的基础，为此深深鞠躬，道一声谢谢，并祝福他们身体健康。感谢师兄李兆伟、程峰、王欣欣，师姐杨体霞，以及12级同学吴美军、袁野，老大哥在此谢谢你们的鼓舞和理解，是你们让我找到青春的感觉，和你们在一起生活、学习的这段时间里可能是我后半生最愉快的日子了。最后要感谢我的父母、爱人，三年来让你们受委屈了，谢谢你们的理解和支持。尤其感谢的是我的爱人，是她给了我信心和勇气。在我完成学业的三年，她操持着家里的一切，一边照顾着我年迈的父母，一边又要看护孩子的上学，任劳任怨，克勤克俭，你的付出是我完成学业再坚实的基础，在此谢谢了。42 安徽医科大学硕士学位论文综述：急性冠脉综合症抗栓治疗策略概述摘要：血栓的形成是急性冠脉综合症发病的病理基础，阻止血栓的形成是有效地治疗和预防不良心血管事件发生的手段之一。血栓的形成是一个复杂的病理生理过程，故合理选择用药是抗栓治疗的关键。临床抗栓治疗药物通常分为两类：抗血小板药物和抗凝药物。本文就近几年文献对急性冠脉综合症的抗栓治疗进行综述。关键词：急性冠脉综合症，抗血小板药物，抗凝药物OverviewofTreatmentStrategiesofAntithromboticTherapyinAcuteCoronarySyndromeAbstract:Excessivethrombosisisthepathologicalbasisofthepathogenesisofacutecoronarysyndrome;thereforeinhibitingthrombosisisoneoftheeffectivemeansoftreatmentandpreventionofcardiovascularadverseevents.Sincethrombosisisatightlycontrolledcomplexprocess,thecarefulchoiceofdrugsisthekeytoasuccessfulantithrombotictherapy.Clinicalantithromboticdrugsaregenerallydividedintotwobroadcategories:antiplateletandanticoagulants.Thisarticlereviewsliteraturesaboutantithrombotictreatmentofacutecoronarysyndromeinrecentyears.Keywords:acutecoronarysyndrome,antiplateletdrugs,anticoagulants.急性冠脉综合症是冠状动脉粥样硬化斑块基础上，由于不稳定斑块的破裂、出血而致血栓的形成，导致冠脉血管的闭塞或不完全闭塞，而产生急性、亚急性心肌缺血、坏死的一组严重进展性的疾病谱,因此阻止血栓的形成是最有效地治疗和预防冠心病心血管事件发生的手段之一。随着医学基础研究的发展，对血小板生理、血管内皮功能、凝血因子的深入研究，血栓的形成是一个复杂的病理生理过程，故在抗栓治疗是要合理选择用药指征。目前临床上抗栓药物分为：抗血小板药物、抗凝药物。43 安徽医科大学硕士学位论文1.抗血小板药物抗血小板治疗是贯穿整个急性冠脉综合症治疗过程，根据作用机制可分为：环氧化酶抑制剂、血栓素A2合成酶抑制剂、P2Y12受体抑制剂、血小板膜糖蛋白受体抑制剂、磷酸二酯酶抑制剂以及蛋白酶激活受体-1抑制剂。1.1.环氧化酶抑制剂阿司匹林(Aspirin)是环氧化酶抑制剂的代表，它是不可逆性乙酞化环氧合酶(cyclooxgenase,COX-1)。在2013年的指南建议中，推荐应用剂量75-150mg/d[1]。在对冠心病患者二级预防中阿司匹林联合ADP受体抑制剂是抗血小板的经典联合[2]。目前对阿司匹林剂量存在争议。HallHM等[3]对阿司匹林剂量与临床疗效的研究发现，小剂量阿司匹林(75-150mg/d)较于大剂量的效果减低，但可减低出血的发生率。在PCI后标准的抗血小板治疗方案，阿司匹林联合氯吡格雷较单一阿司匹林可减少主要不良心血管事件(MACE)的发生[4]。既往研究显示，心血管疾病患者中阿司匹林抵抗的发生率约5.5%-45%[5]，其抵抗机制[6]包括(1)阿司匹林剂量不足及依从性不良；(2)血小板更新加快、对花生四烯酸(AA)以及胶原的敏感性增加以及其他血细胞和细胞产物的相互作用;(3)血小板胶原受体、GPII/IIIa和环氧化酶的基因多态性等因素。YounYN等[7]研究表明，阿司匹林抵抗患者发生不良事件的风险高于敏感患者，但RangéG等[8]的研究却认为阿司匹林干预后血小板高反应与正常反应的患者在终点事件和出血事件无差异。1.2血栓素A2合成酶抑制剂和受体抑制剂该类药物通过抑制血栓素A,合成酶和拮抗TXA,受体，从而产生抗血小板聚集的作用，该类药物临床较少应用，故疗效和安全性很难明确，代表药奥扎格雷是一种选择性血栓素A2(TXA2)合成酶抑制剂，可促进前列环素PGI2的合成和抑制TXA2的合成作用而抑制血小板聚集功能，是否对急性冠脉综合征具有一定的治疗作用目前未发现有相关临床研究文献。1.3二磷酸腺苷（ADP）受体（P2Y12）抑制剂根据其药理机制可分为噻吩并吡啶类药物和非噻吩并吡啶类药物，前者包括噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷，后者包括坎格雷洛、依诺格雷和替格瑞洛。1.3.1噻吩并吡啶类药物44 安徽医科大学硕士学位论文噻氯匹定是该类药物最早应用心血管病的抗血小板治疗药物，因其起效慢、严重的不良反应，尤其是对骨髓抑制，且低于氯吡格雷临床疗效及安全性而被取代，目前逐渐被淘汰。王鸣燕等[9]在对比噻氯匹定与氯吡格雷的疗效和不良事件发现，治疗6个月后MACE、24小时血栓素、B2水平和血小板聚集率均有统计学差异。氯吡格雷是目前治疗急性冠脉综合症抗血小板最常用的药物，因其较好的临床疗效及安全性被广泛应用。在PROFESS研究[10]中已证实氯吡格雷较阿司匹林获益。2012中国经皮冠状动脉介入指南建议[11]和在2012年ESC关于STEMI指南和2013年ACCE/AHA关于NSTEMI/UA指南均明确推荐[12-13]，ACS患者可以予以负荷量300-600mg，维持量75mg。在实际临床应用中，对不同剂量氯吡格雷产生临床效果存在着差异，在MehtaSR等[14]的研究也证实，对接受PCI的ACS患者予以600mg负荷剂量，相对常规的300mg而言，可以提供更佳的血小板抑制作用及更低的主要心脏不良事件发生率。部分患者即使按照指南服用氯吡格雷，仍有不良心血管事件的存在，即药物的抵抗。Müller等[15]在2003年提出“氯吡格雷抵抗(clopidogrelresistanceCR)”的概念，但对CR目前仍无统一的定义，对于不同的检测方式有着不同的概念范畴。以5mmol/LADP为诱导剂采用光学比浊法测定服用氯吡格雷前后的血小板最大聚集的差值，即血小板聚集抑制率，低于10%即为CR[16]；流式细胞仪检测，血小板反应指数大于50%为CR[17]。氯吡格雷口服后约有15%被小肠粘膜吸收，首先调控该过程的P糖蛋白编码基因多态性可影响氯吡格雷的外排，其次氯毗格雷还需经细胞色素P450酶两步代谢活化，以及肝脏细胞色素3A4活性或P450基因多态性、P2Y12基因多态性均与CR有关[18-19]。由于氯吡格雷抵抗会增加不良心[20]血管事件，所以在对待氯吡格雷的抵抗问题上，多数采取三联抗血小板或增加氯吡格雷剂量[21]，要么更换新型的P2Y12受体抑制剂，如普拉格雷、替格瑞洛。普拉格雷（Prasugrel）是第三代噻吩并吡啶类药物，普拉格雷较氯吡格雷起效快、效应强、个体差异小。普拉格雷口服摄入后，很快被体内羧酸酯酶类水解为硫代内酯，进而经肝脏CYP同工酶一步代谢成活性代谢产物，该活性代谢产物通过与P2Y12受体胞外段形成二硫键，阻断P2Y12受体[22]。在2012年ESC关45 安徽医科大学硕士学位论文于STEMI指南和2013年ACCE/AHA关于NSTEMI/UA指南更新指南均明确推荐，负荷量60mg，维持量10mg/d[11-13]。在对ACS抗栓治疗普拉格雷能减少不良心血管事件，但有严重出血的风险。1.3.2非噻吩吡啶类抗血小板药物替格瑞洛(Ticagrelor)是第一个口服选择性、可逆的环戊基三唑嘧啶类P2Y12受体抑制剂。在一些指南明确推荐[11-13]，负荷量180mg，维持量90mgbid。在我国于2012年11月获得了国家食品药品监督答理局(SFDA)颁发的进口药品许可[23][24]证正式上市。在对比氯吡格雷有较强的血小板聚集抑制作用。在临床获益方面，临床研究发现替格瑞洛较之于氯吡格雷能减少不良心血管事件，刘小熊等[25]Meta分析显示：替格瑞洛组与氯吡格雷组之间的主要心脏不良事件(MACE)发生率，但呼吸困难发生率(OR=1.87,95%CI:1.70-2.06,P<0.05)有统计学差异。因替格瑞洛在国内临床应用较晚，且多是单中心研究，并且样本量也不大，故而出现部分研究结果不同。国外就替格瑞洛的研究也有不完全相同的结果，在KennethW等[26]和KotsiaA等[27]的临床研究中发现替格瑞洛能够减少心血管不良事件的发生率，出血并发症两者并无统计学的差异。在出血发生率的研究也有不同的结果，在JamesJ等[28]的研究中发现替格瑞洛能够增加出血的风险，并且在Alexopoulos,D等[29]研究中发现临床中由氯吡格雷转换替格瑞洛治疗不增加不良心血管事件但也有增加出血的风险。有研究发现替格瑞洛还可使尿酸增高[30]。替格瑞洛除了能有效抑制血小板聚集，它还有故保护心肌的作用。在Nanhwan等[31]研究中替格瑞洛通过上调一氧化氮合酶和COX2增加腺苷效应而防止的心脏缺血再灌注损伤减少心肌梗死范围。至于临床应用中出现呼吸困难可能是腺苷水平和P2Y12受体以及COX2有关[32]。坎格雷洛(Cangrelor)是可静脉注射用非噻吩并吡啶类P2Y12受体的拮抗剂，为ATP化学结构类似物。目前仍处于临床研究阶段，国内、外指南暂未有相应的推荐使用标准。国内目前暂无坎格雷洛的临床研究，由BhattDI在一项大规模，双盲临床试验纳入11145例PCI冠心病患者，静脉用坎格雷洛对比口服氯吡格雷，结果显示终点事件发生率存在差异(OR=0.78,95%CI:0.66-0.93,P=0.005)，严重出血发生率无差异(OR=1.50,95%CI:0.53-4.22,P=0.44)。说明坎格雷洛在不良心血管事件的发生上优于氯吡格雷，并没有增加严重出血风险[33]。46 安徽医科大学硕士学位论文依诺格雷(elinogrel)和替格瑞洛、坎格雷洛(Cangrelor)都非噻吩并吡啶类抗血小板药物，是直接、可逆作用于P2Y12的拮抗剂。和坎格雷洛目前仍处于临床研究阶段，国内、外指南暂未有相应的推荐使用标准。国内目前暂无依诺格雷的临床研究。依诺格雷是第一个既能口服又能静脉给药的抗血小板药物。TangXF等[34]的研究发现依诺格雷减少缺血事件，严重出血没有明显的增加。1.4血小板膜糖蛋白（GPIIb/IIIa）受体抑制剂精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列和赖氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（KGD)是血小板膜GPIIb/IIIa受体特导性的识别、结合位点。一旦血小板被激活，血小板表面的GPIIb/IIIa受体活化，并与纤维蛋白原及血管性假血友病因子(vWF)等结合，以至相邻的血小板之间形成联结而引发血小板的聚集，因此GPIIb/IIIa受体是血小板聚集的最后通路。GPIIb/IIIa受体拮抗剂按药理机制可分为：单克隆抗体类拮抗剂、合成肽类拮抗剂、非肽类仿生物类拮抗剂。1.4.1单克隆抗体类拮抗剂阿昔单抗(Abciximab)在2011年ACCF/AHA对高危UA/NSTEMI患者静脉应用抗血小板药物推荐阿昔单抗(IIa)[35]。阿昔单抗能阻断纤维蛋自介导的血小板凝集，并且还具有抗凝、抑制趋化以和促进平滑肌细胞凋亡的作用，是一种非竞争性、低选择性、不可逆的静脉用抗血小板药物，其本身有抗原性。RokytaR的[36]研究虽不增加严重出血，但却有增加轻微出血的风险。1.4.2合成肽类拮抗剂依替巴肽是含有赖氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(KGD)结构的小分子七肽，能识别血小板膜上的GPIIb/IIIa受体上的一个KGD序列结合点，特异性竞争抑制GPIIb/IIIa受体，是一种可选择、可逆的静脉用抗血小板药物。在2012年ACCF/AHA指南以及ESC指南，对拟行PCI术前静脉应用予I类推荐[37-38]。依替巴肽有较强的血小板聚集抑制作用，负荷180ug/kg静脉推注，随后以2.0ug/(kg.min)静脉输注维持。由于国内临床应用较少，故而相关的临床研究较少，至于对ASC患者获益方面，WilczynskiM等[39]的研究能有效降低MACCE发生率，并没增加出血的风险。1.4.3非肽类仿生物类拮抗剂此类药物均通过人工合成方法获得，属于RGD序列小分子非肽类。包括静脉47 安徽医科大学硕士学位论文药物:替罗非班(Tirofiban)、夫雷非班(fradafiban)。口服药物：罗昔非班(Roxifiban)、奥波非班(Orbofiban)。但在国内文献多见替罗非班，其他很少有相关临床的文献。替罗非班替罗非班(Tirofiban)是模仿天然的GPII/IIIa受体配体的一种低分子量酪氨酸衍生物，是口前国内唯一上市的非肽类GPIIb/IIIa受体拮抗剂，其竞争性与GPIIb/IIIa受体可逆性结合，从而抑制纤维蛋白原或假血友病因子（vWF）介导的血小板聚集。替罗非班是目前国内临床应用最为广泛的GPIIb/IIIa受体拮抗剂的抗血小板药物，其也有出血的副作用以及血小板减少。在2012年ACCF/AHA指南和ESC指南中都有明确的应用指南[37-38]，临床应用中取得很好的临床疗效并且比较安全，不管是静脉应用或是冠脉内应用，对替罗非班的临床研究较多，并且有一定的共识。在崔广凯[40]对急诊直接PCl联合冠脉内注射替罗非班治疗STEMI研究中发现，心肌再灌注水平和左心室功能有明显改善，并且能降低主要不良心血管事件(MACE)发生率。LiuN等[41]对高危ACS患者应用替罗非班的研究中也发现可以提高TIMI血流，增加组织灌注和减少术后并发症的发生。1.5环核苷酸磷酸二酯酶抑制剂1.5.1西洛他唑西洛他唑(Cilostazol)可选择性地抑制血小板内的磷酸二酯酶活性，使环磷酸腺苷(cAMP)水平增高，而起到抑制血小板聚集的作用。在对接受PCI术后的患者进行抗血小板治疗中，西洛他唑联合阿司匹林及ADP受体抑制剂受到了重视。在乔梁等[42]Meta分析中发现TAT组和DAT组的再狭窄发生率、心脏不良事件发生率和靶病变血运重建的发生率有差异(P<0.01)。西洛他唑不受CYP2C19的影响可能增加血小板聚集抑制率、降低支架内血栓风险的原因，这和RogersKC等[43]的研究结果一致，但也有不同的研究结论，在SUH等[44]将960例接受药物涂层支架植入术的冠心病患者，随机分为TAT和DAT两组，发现前者较于后者并不能减少不良心血管事件的发生率。1.5.2双嘧达莫双嘧达莫(Dipyridamole)通过抑制血小板内磷酸二酯酶的活性和抑制红细胞和血管内皮对腺苷酸摄取和代谢，使环磷酸腺苷(cAMP)浓度增高，并且还可增强内源性PGI2的活性，而抑制血小板聚集。在近些年的抗血小板指南中没有推48 安徽医科大学硕士学位论文荐使用，因而被临床淘汰，在实际的临床应用中已被中成制剂取代，如银杏达莫。1.6蛋白酶激活受体-1抑制剂蛋白酶激活受体(PAR)是一种由凝血酶介导的血小板聚集机制中的关键受体，PAR-1是PAR亚型。PAR-1药物主要有Vorapaxar和Atopaxar。该类药物国内没有上市。Vorapaxar由美国先灵葆雅(Schering-Plough)公司和默克(Merck)公司开发，临床可用于治疗急性冠脉综合征。有研究表明:对于ACS的患者在接受标准治疗中使用Vorapaxar有显着降低的主要复合终点发生率，并有增加严重出血事件率的风险[45]。2抗凝药物2.1肝素类肝素(Heparin)是由己糖胺和糖醛酸(L和D型)以及它们的乙酞化或硫酸化衍生物构成，并通过1,4-糖苷键连接形成的酸性粘多糖，属聚阴离子多糖类。根据分子结构可分为普通肝素、低分子量肝素(Lowmolecularweightheparin,LMWH)、超低分子量肝素(Ultralowmolecularweightheparin,ULMWH)。2.1.1普通肝素肝素的抗凝作用是作用于抗凝血酶III(AT-III)。肝素分子和AT-III的赖氨酸结构结合，使AT-III结构中精氨酸反应中心的构象改变使其活性部分充分暴露，并以肽键形式和凝血因子的丝氨酸活化中心结合，迅速灭活凝血因子IIa,Xa,IXa,XIa和XIIa等，也可以从肝素-AT-III凝血酶复合物上脱落参与再利用。肝素的不良反应主要为出血，并可致血小板减少。2012中国经皮冠状动脉介入治疗指南中作I类推荐[11]，在急性冠脉综合症治疗中，应用肝素需根据体重来调整用量。2.1.2低分肝素分子量低于7000为低分子量肝素(LMWH)，是普通肝素经化学裂解为短链的多糖链衍生物。只能与抗凝血酶III(AT-III)结合，却不能同时与凝血酶结合；对凝血因子Xa活性选择性拮抗。临床多见有达肝素、依诺肝素、那屈肝素、磺达肝癸钠。达肝素双肽肝素钠,法安明,达肝素钠(DalteparinSodium,Fragmin)，是肝素经49 安徽医科大学硕士学位论文亚硝酸降解而成，其平均分子量为6000Da。在AhmedM等[46]的研究显示对非ST段抬高型ACS治疗达肝素远远优于普通肝素。依诺肝素(EnoxaparinSodium)依诺肝素钠是肝素通过碱性β-消除法合成，其分子量为3800-5000Da。在大型临床研究依诺肝素的临床获益和出血风险并不完全一致[47-48]。在STEEPLE研究对接受择期PCI治疗的冠心病3528例，研究结果发现30天和一年的心血管事件发生率和普通肝素并无差异，可Extract-TIMI25研究中纳入20506例发病6小时内的急性STEMI患者作为研究对象发现，短期的联合心血管事件发生率明显低于普通肝素组，在出血发生率上，依诺肝素组较普通肝素组轻度升高(2.1%vs1.4%,P<0.05)，但是严重出血无差异。那曲肝素钙(NadroparinCalcium)由肝素经过亚硝酸裂解而制成，均分子量为4300Da，它和依诺肝素、达肝素临床应用适应症相同，其不良反应主要是出血。和磺达肝癸钠在出血风险和缺血事件无差异，但抗凝较依诺肝素弱[49-50]2.1.3超低分肝素(ULMWH)ULMWH是肝素经过化学法或者经过酶法降解的途径而生成，一般是由4-12个单糖而构成。因其糖链较短，故而抗FIIa活性减低，但其保留了抗FXa活性，代表药物磺达肝素钠。磺达肝癸钠(Fondaparinux)，商品名：Arixtra是第一个由化学合成的抗FXa的抗凝药物，其分子量为1728Da，因其是由化学合成，故保证了它的稳定性和无热原，皮下注射后的生物利用度可达100%，其半衰期约为17小时，临床已用于PCI、外科手术后或高危患病者的血栓预防和治疗。对ACS患者接受磺达肝素钠和依诺肝素治疗后出血发生率及主要疗效终点两组间无明显差异，但磺达肝葵钠组较那曲肝素组出血发生率降低[49-50]。2.2直接凝血酶抑制剂阿曲加班(Argatroban)是化学合成低分子化合物，属L-精氨酸衍生物。它可以可逆地结合凝血酶活性位点。目前国内阿曲加班主要用于急性脑梗死的治疗，在急性冠脉综合症方面应用较少。有研究发现在接受心导管检查ACS患者使用阿曲加班不良心血管事件和出血发生率较低[51]。比伐卢定(Bivalirudin)2013年ACCF/AHA/SCATPCl指南和2012年欧洲心脏协会STEMI诊断和治疗指南建议，非ST段抬高急性冠状动脉综合征(中高危或50 安徽医科大学硕士学位论文极高危缺血风险组)及STEMI患者的抗凝治疗(IB)[12-13]。比伐卢定不与血浆蛋自结合，其结合凝血酶的催化位点和纤维蛋白原结合未点，并且不需要辅助因子，在接受PCI患者用比伐卢定抗凝治疗过程中不需要密切监测凝血功能。StoneGW等试验[52]是一项大型多中心随机对照研究，意在比较比伐卢定与肝素在3602例STEMI患者中应用后的疗效和安全性观察，随访3年结果发现比伐卢定组较肝素组在全因死亡率、心源性死亡率以及严重出血率方面均有显著降低。这和StegPG等试验[53]结果一致。2.3FXa直接抑制剂FXa是一种糖基化丝氨酸蛋白酶，它参与凝血酶原复合物(FXa-FVa-Ca离子-磷脂复合物)的形成，是内源性和外源性凝血过程的共同途径的开始点。FXa抑制剂不依赖抗凝血酶高效阻断凝血酶的生成，由于不直接抑制血小板的形成或粘附，故出血的风险会降低。目前FXa抑制剂有利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班、TAK-442、奥米沙班、贝曲沙班，后三种药物仍在III期临床试验中。利伐沙班(Rivaroxaban)商品名：拜瑞妥，由德国拜耳公司研制一种口服抗凝药物，于2009年在我国上市。利伐沙班对丝氨酸蛋白酶Xa因子具有选择性，可逆性抑制FXa活性。研究发现，双抗联合利伐沙班能降低不良心血管事件，出血的并发症无差异，而在ATLASACS2-TIMI51试验[54]表明，利伐沙班（2.5毫克，每天两次）显著减少复发性血管事件，心血管原因死亡的比率降低，但增加了大出血的风险，不增加致命性出血的风险。总结与展望综上所述，在对急性冠脉综合症治疗中，改善危险因素，开通犯罪血管固然重要，但抗栓治疗也尤为重要，抗栓治疗不仅要考虑到患者的获益部分，同时也要顾全到药物的不良反应，尤为重视的是严重出血风险，如颅内出血。冠心病是困扰人民身体健康的心血管疾病之一，急性冠脉综合症又是冠心病中的重症，所以如何在治疗上更加完善，患者的获益程度更大，是心血管专业医生共同面临的问题。目前围绕着冠脉支架植入和旁路血管移植进行抗栓治疗仍是当前心血管疾病研究的难点，但从近几年的国内外研究文献不难发现国内在血小板受体抑制方面和FXa和FIIa抑制的研究逊于西方发达国家。这就有待于临床心血管专科医生积极去做，以弥补这方面的不足，而造福心血管病患者。51 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