原发性肝癌发病的分子机制研究进展浅谈论文

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1、原发性肝癌发病的分子机制研究进展浅谈论文【关键词】原发性肝癌；分子机制原发性肝癌（primaryhepatocellularcarcinoma,HCC）是指肝细胞或肝内胆管细胞发生的癌，是恶性程度及转移率很高的肿瘤之一。近年来，随着分子生物学技术的不断进步，对HCC发病机制的研究愈发深入。1抑癌基因与HCCHCC的生成涉及许多基因的变化，基因变化的积累引起控制细胞生长和分化机制的紊乱，而生长分化间的平衡受控于两类基因：癌基因和抑癌基因。抑癌基因参与细胞增殖和、凋亡和DNA复制等过程，其表达的失控导致HCC的发生和发展。1.1ainc

2、ontainingoxidoreductase，onfragilesite）不稳定性导致的Parkin表达缺失，将引起细胞快速增殖及细胞对凋亡的敏感性的减弱［6］。Parkin基因缺失导致肝细胞增殖及肉眼可见的HCC。微阵列分析显示Parkin的缺失导致肝脏基因表达的改变［5］。ologdeletedonchromosometen,.freelammaliantargetofrapamycin，mTOR）通路的抑制有关。Sieghart等［13］发现，47％的HCC中PTEN的减少或缺失与mTOR通路中磷酸化蛋白的表达负相关。另外，

3、PTEN的启动子活性丧失造成其表达减少，但TOR与核因子NFkappaB形成的信号复合物来抑制PTEN在肝癌细胞HepG2中的表达。表达下调的PTEN通过对细胞中脂肪酸的输入，酯化及输出作用诱发肝细胞脂肪变。由此证明，肝脂肪变是由于暴露于高水平的不饱和脂肪酸的肝细胞中PTEN表达的改变所介导的［16］。PTEN表达的下调及P53的过度表达参与了HCC的发病机制。它们与增殖细胞核抗原PA的高表达，HCC的去分化及HCC的早期阶段有关［17］。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)的患

4、者可以逐渐进展为肝硬化甚至肝癌。在PTEN缺失型小鼠中，已观察到能产生肝肿大及脂肪性肝炎，并逐渐发展为肝纤维化及肝癌，类似于人类NASH。据此认为，PTEN的缺失导致了这一系列的变化［18］。2癌基因与HCC2.1陷阱受体3(decoyreceptor3,DcR3)DcR3是一种肿瘤坏死因子受体超家族的成员，在肿瘤组织中特异性表达。它与肿瘤细胞的凋亡有关，可能在肿瘤的发生及进展中起到关键的作用。DcR3致癌机制为：①抑制FasL及Lt样诱导蛋白（LTrelatedinducibleligand,LIGHT）介导的细胞凋亡［19］；

5、②DcR3不仅帮助肿瘤细胞逃避免疫监视，而且可以通过阻滞TNF样细胞因子1A（TNFlikecytokine1A,TL1A）的功能来诱导血管生成［20］；③通过上调粘附分子及炎性趋化因子的表达来增强单核细胞对内皮细胞的粘附［21］。表达DcR3的HCC细胞其凋亡指数较对照组明显降低，在肿瘤转移20个月以内的HCC中检出率为100％，且与血清AFP及门静脉肿瘤栓塞的发生率正相关［22］。另外，它不仅作为陷阱受体中和免疫系统对肿瘤的攻击，而且在炎症、先天免疫与肿瘤形成的联系中起到关键作用。2.2垂体瘤转化基因1（pituitarytu

6、mortransforminggene1，PTTG1/Securin）PTTG1表达细胞周期调节蛋白Securin，它能够抑制姐妹染色单体的分离，参与细胞转化和肿瘤形成。PTTG1与DNA的修复及反式激活cmyc,bax和p53参与的不同的细胞信号通路有关。PTTG1的致癌机制为：①通过Securin与p53相互作用，阻碍p53与DNA的结合并抑制其转录活性［22］；②抑制p53的功能，促进细胞凋亡［23］；③刺激细胞过度表达βFGF、VEGF和IL8，促进细胞生长和血管形成［24］。p53在应激条件下对基因表达的调节起到至关

7、重要的作用。Securin是p53转录活性的负调节因子。PTTG1/Securin的丧失将导致p53蛋白的半衰期的改变。另外，PTTG1介导的FGF－2的上调与瘤内的微血管密度有关。研究发现，PTTG1在HCC中表达明显增加，可作为术后生存率的预测指标［25］。3生长因子与HCC3.1肝细胞生长因子(hepatocytegroinggrowthfactor,TGF)TGF在调节细胞生长与分化，血管形成，细胞外基质形成，免疫抑制及肿瘤发生中起到重要作用。肝癌细胞中TGFβ表达的异常与HCC的分化程度及HBV复制有关，但与肿瘤的大小及

8、数量无关［27］。TGFβ能够上调Rac依赖性NADPH氧化酶Nox4，通过氧化应激方式诱导肝细胞凋亡。敲除Nox4基因后，会引起TGFβ诱导的凋亡受损，引起HCC凋亡抵抗［28］。3.3血小板源性生长因子（plateletde