[医学]多基因病的分子遗传学

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1、多基因病的分子遗传学唐吟宇主要内容：第一节多基因病的一般特征第二节多基因病的研究方法（重点难点）第三节糖尿病的分子遗传学第一节多基因病的一般特征一特征1、病种多:如高血压、冠心病、动脉粥样硬化、哮喘、高脂蛋白血症、糖尿病、胃及十二指肠溃疡、精神分裂症、风湿病、癫痫、甲亢、唇裂、腭裂、先天性心脏病等。2、发病率高（群体发病率）：家庭复发风险比较：单基因遗传病：25%—50%，多基因遗传病：1%—10%。群体发病率比较：单基因病：低于1/10000，多基因病：超过1/1000，有些1%—10%。3、危害性大（直

2、接危害人类的生存与健康）4、病因复杂(遗传因素和环境因素）5、微效性6、累加作用7、对其研究具有前沿性多基因病是复杂疾病，遗传因素有以下特点：1）参与发病的遗传因素多于一个，每个基因通过对中间性状的影响直接或间接地促进疾病的发生；2）每个基因参与发病的程度不同，大多数基因的作用较小，但也可由一个或几个基因呈主基因效应；3）每个基因只赋予个体某种程度的易患性，但每个基因的作用不足以致病，也并非致病所需，需要多个基因累加起来才会致病；4）各基因参与发病的机制可能是，各自对不同的代谢途径产生影响，疾病的最终发生是

3、各基因在不同途径作用的综合结果；5）各基因致病效应的累积加上环境因素的作用构成了个体的疾病易患性，当易患性超过一定阈值时即可导致疾病的发生。二概念（易患性与发病阈值）1、易患性（liability)人群中易患性变异：呈正态分布。2、发病阈值（threshold)：易患性达到或超过一定的限度后就会发病，该限度的易患性即发病值。群体的易患性平均值：从该群体的发病率作出估计，即群体发病率是测量易患性平均值的依据。3、遗传度(heritability)多基因病的易患性由遗传因素和环境因素共同引起，其中遗传因素所起作

4、用的相对大小称为遗传度（heritability）。遗传度提供的其他信息：若通过患者同胞发病率计算的遗传度高于其他亲属发病率计算的遗传度，或者遗传度超过100%，则提示单基因遗传病的可能性。三复发风险的一般规律1、遗传度高低；2、患者亲属级别：一级亲属的发病率为群体发病率的开方值;3、家庭中患者数量;4、患者病情严重程度；5、近亲婚配；6、性别。第二节多基因病的研究方法当前对多基因病的研究，主要是寻找疾病的主基因，或易感基因，并试图阐明其遗传机制。主要方法：关联分析(associationstudy)连锁分

5、析(linkageanalysis)基因组筛查(genomicscanning)候选基因研究(candidategenestudy)一、关联分析(associationstudy)比较患者组与对照组某遗传标记出现的频率，从而判断遗传标记与疾病关系的研究方法。关联分析，选择与疾病代谢有关的蛋白或酶的基因作为候选基因，在其位置已知的情况下，首先选取该基因内部或附近的多态性位点作为遗传标记。然后进行病例-对照研究，比较病例组与对照组在遗传标记位点等位基因出现的频率，如果遗传标记位点的频率在病例组和对照组有显著差异

6、，则该标记与疾病关联。对于复杂性状的多基因病，关联分析较连锁分析更为有效。因为关联分析研究对象是病人和正常人，无需家系资料；且更容易找出只有微弱效应的基因；即使显示关联的标记不是造成疾病的变异，但很可能与变异连锁。因此关联分析更适合于多基因遗传模式。若差异极为显著，则遗传标记与疾病关联。表明有三种可能：1、遗传标记与致病基因座不在一条染色体上；2、遗传标记与致病基因座在一条染色体上；3、遗传标记本身即致病基因座（与疾病的发生机理有直接的关系）。遗传标记主要是微卫星DNA（STR）和单核苷酸多态性（SNP）。

7、二、连锁分析(linkageanalysis)连锁分析是分析两基因在染色体上相互关系的方法，通常是应用已知位点的遗传标记，在患者家系中进行分析，从而确定该致病基因在染色体上的粗略位置。连锁分析，是确定两个遗传标记或者更多遗传标记之间的物理关系，以确定致病基因的位置。它根据生殖细胞减数分裂时，染色体发生交换和重组的原理，如果标记与特定基因位于不同的染色体，那么向子代传递时，它们将会发生自由分离；反之，如果标记与特定基因位于同一染色体且相距较近，在传递过程中，它们将不会发生自由分离，而呈现共分离的现象（行为一致

8、）。利用这个原理，如发现某个标记物与疾病存在（很强的）连锁关系，则可将疾病相关基因确定在和该遗传标记（非随机）共同传递的区域。该方法的好处是它将致病基因限定在一个小的范围内，以便进一步寻找引起疾病的突变。不足之处是，不能直接发现致病基因，且很难收集到合适的大家系。所以在探索多基因病相关基因的应用中受到一定限制。三、基因组筛查(genomicscanning)是指在不需要事先了解该基因位置、生物学功能、致病机制的情