PPARγ在妇产科领域的研究进展

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1、PPAR-γ在妇产科领域的研究进展【关键词】过氧化物酶体增殖物激活受体；妇产科,医院；综述过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是一组配体激活的核转录因子，是近年发现的一类超家族核激素受体，在机体各组织中有广泛表达，处于多种信号转录途径的交叉点，具有多种生物学效应，现将PPAR的生物学功能及其在妇产科领域的研究进展综述如下。　　1PPAR-γ的结构、配体及生物学功能　　1.1PPAR-γ的结构与配体PPAR有3种亚型，即PPARα、β、γ，3种亚型间同源性很高，其结构包括4个功能结构域，由6个结构区组成。N端的A/B区是不依赖配体的活性区，该区的结构在

2、各亚型相差甚远，是不同亚型PPAR生物功能差异的决定区域；C区具有高度的保守性，其中70个左右的氨基酸序列构成了DNA结合区（DBD），用于和目标基因上的PPAR反应元件（PPRE）结合；D区又称为铰链区，将DBD与配体结合区相连；C端的E/F区则是配体结合区（LBD），该区氨基酸序列的不同使各亚型的PPAR分别对不同配体产生亲和力。在PPAR超家族中生物学功能最复杂且研究最多的是PPAR-γ。PPAR-γ及其他核受体超家族必须与相应配体结合后才能活化。一旦与配体结合活化后，PPAR-γ与维甲酸类X受体（RXR）结合形成一个异二聚体，然后招募一系列协同

3、因子，后者则在PPRE特定基因的启动子区域与异二聚体结合，起到调节传导的作用。目前已知PPAR-γ存在多种配体和激活物，可分为合成型和天然型配体两大类。在合成配体中，噻唑烷二酮类药物（TZDs）是PPAR-13γ选择性激活物，具有较高的亲和性。PPAR-γ天然配体来源于饮食及机体的代谢产物，一些不饱和脂肪酸及其衍生物可作为PPAR-γ的天然配体。实验证实前列腺素D2的衍生物15-脱氧-Δ12，14-前列腺素J2（15d-PGJ2）的结合作用最强，在微克分子浓度水平即可激活PPAR-γ，是目前使用最广泛的PPAR-γ天然型配体［1］。　　1.2PPAR-

4、γ的生物学功能配体激活后的PPAR-γ具有多种生物学功能，包括调控脂肪和糖代谢；控制单核细胞分化成熟，诱导巨噬细胞凋亡，抑制炎症反应；诱导肿瘤细胞分化和凋亡，抑制肿瘤血管生成；促进排卵；抗肝纤维化作用；抗动脉粥样硬化、降血脂和降血压等。其中最重要的作用之一是增强胰岛素的敏感性。研究发现游离脂肪酸水平升高可降低胰岛素敏感性，减少肌肉中葡萄糖的摄取，而TZDs/PPAR-γ可促进脂肪组织中脂质、脂肪酸的清除，同时不增加转运到肌肉组织的游离脂肪酸，使肌肉组织对游离脂肪酸的摄取减少，改善胰岛素抵抗；肿瘤坏死因子α（TNF-α）、瘦素（Leptin）降低胰岛素敏

5、感性，而PPAR-γ激动剂可减少TNF-α、Leptin的生成，从而改善胰岛素抵抗［2］。佟晶洁等［3］将TZDs之一罗格列酮应用于单用胰岛素治疗控制不良的2型糖尿病病人，使病人的血糖得到持续控制。PPAR-γ对于脂肪合成，成熟脂肪细胞的存活以及脂肪酸的吸收，脂质储存和能量平衡的基因表达也是必不可少的。LAPSYS等［4］应用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）技术研究发现，PPAR-γ13与肌肉组织脂蛋白脂肪酶（LPL）、脂肪酸转运蛋白1（FATP-1）、肉毒碱棕榈酰基转移酶-1（Mcpt1）的表达密切相关，提示PPAR-γ参与肌肉组织的脂肪酸代谢。

6、PPAR-γ配体有着强大的抗炎作用，可以显著抑制单核/巨噬细胞表达和分泌白细胞介素6（IL-6）、TNF-α及基质金属蛋白酶（MMPs）等炎性递质，从而显著抑制病灶处的炎症反应。研究发现，在结肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌细胞中PPAR-γ激活后可通过其下游目的基因，如抑癌基因（PTEN）、原癌基因（c-myc）、p27和间质金属蛋白酶9（MMP-9）等，抑制肿瘤细胞增生，促进肿瘤细胞分化，诱导凋亡，具有强大的抗细胞增殖作用［5～7］。　　2PPAR-γ与卵巢功能及胎盘发育　　2.1PPAR-γ与卵巢功能PPAR-γ主要在颗粒细胞中表达，通过影响颗粒细胞的

7、发育和直接作用于卵母细胞来实现体细胞与卵母细胞信号传导。CUI等［8］采用基因位点重组系统技术，中断PPAR-γ在卵巢中的表达，导致1/3的雌性不孕以及其余的雌性生育能力降低，表明PPAR-γ在正常卵巢中发挥重要的作用。激活的PPAR-γ能促进从未成熟小鼠体内获得的颗粒细胞分泌孕酮。用合成的和天然的PPAR-γ配体处理猪的卵泡膜细胞后孕酮产物增加。内源性PPAR-γ配体PGJ2促进培养24h后的牛黄体细胞合成孕酮。卵泡和黄体发育过程中组织重塑和血管形成时蛋白酶的表达及活性与PPAR-γ相关。血纤维蛋白溶酶原（PA）和MMPs是卵巢组织重建和血管合成过程

8、中的蛋白水解酶。PPAR-γ的活化降低了MMP-9的表达及活性。PPAR-γ能够通过调节蛋白水