结节性硬化症临床与基础研究(讲座)

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1、结节性硬化症的临床与基础研究（摘要）福建医科大学附属第一医院神经内科　慕容慎行方玲结节性硬化症（tuberoussclerosis　complex）是一种常染色体显性遗传性神经皮肤综合征，典型症状是面部皮脂腺瘤、癫痫发作及智能减退。随着分子生物学技术的应用，对该病的认识有进一步提高，目前认为是以多器官的组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病，除外周神经、骨骼肌、松果体外可累及所有组织器官。一、临床表现及症状出现的机率该病的发病年龄0-15岁，多数在10岁以下，男女比例为2-3:1，在人群中的发病率为1：5800-10000，但仅有1/3的

2、病例有典型症状。有的病人可仅有上述三症状之一，有的可完全无临床症状，仅在病理检查时偶而发现脑组织的结节性硬化改变，或仅有神经系统体征，在CT扫描等检查中发现。除神经系统和皮肤外，还可累及眼、心、肾、肺和骨骼系统。1．皮肤损害　100%患者出现皮肤损害，有特征意义。其中87－100%有色素减退斑，常在出生时或婴儿时期发生，在伍氏灯下显得更清楚，有3种形态：卵圆形的柳叶斑，小的多角形斑和微小的confetti白斑（点彩状色素减退斑），其中卵圆形柳叶斑是TSC较特征性的。值得注意的是在0.8%的新生儿中可发现色素减退斑，大多数并无医学意义，

3、其他一些疾病如白癲风、色素缺失痣部分白斑病及vogt-Koyanagi-Harade综合征也可有色素减退斑，需与TSC鉴别；47－90%有面部血管平滑肌瘤，多在4-5岁时出现，为对称性、散在、针头大小的粉红或淡棕色透亮的蜡状丘疹，按之不褪色、质地坚硬，呈蝶形分布于面颊及鼻翼两侧，随年龄增长而增多甚至融合成片，需与红头痤疮及多发的毛发上皮瘤鉴别；20－80%有鲨革样皮疹；17－87%有面部纤维斑及齿龈纤维瘤；15-25%可出现指（趾）甲或甲周纤维瘤，为甲沟或甲下的坚硬的乳头状纤维瘤。其中色素减退斑（≧3）及甲周纤维瘤为本病最具诊断价值的

4、表现。其他皮肤损害可见血管瘤、咖啡牛奶斑，但无特异性诊断价值。2．中枢神经系统损害　TSC主要侵犯大脑，只有15％累及小脑，累及脊髓者罕见。（1）肿瘤　中枢神经系统肿瘤是该病致死率及致残率最主要的原因。90%患者出现室管膜下胶质结节，70%有皮质或皮质下结节。有人认为从MRI检出的皮质结节的数目可反映脑功能障碍的严重程度，结节数大于7个者其出现中度至重度脑功能紊乱机率增高5倍。6－14%患者可出现室管膜下巨细胞星形细胞瘤，这种肿瘤可增大并阻塞脑脊液通路致颅内压增高，从而致死或致残。（2）癲痫：80－90%患者有癲痫发作，多在1-3岁出

5、现。开始表现为起婴儿痉挛症，后渐发展成为全面性发作或部分性发作。由于婴儿痉挛症可单独存在或为其他疾病的表现之一，因而不属于诊断标准。（3）智能障碍：至少有50%患者有智能发育迟缓或智能障碍。其中88%在5岁以前已有癫痫发作，仅少数无癫痫发作而有智能减退。约32.5%的患者因严重的癲痫待续状态或支气管肺炎而夭折。（4）神经系统发育及行为异常：包括全面性发育迟滞（PDD）、缄默、多动或注意力缺失－多动综合征（ADHD）及易激惹，少数出现幻觉、思维紊乱和精神分裂症样症状。3.　肾脏病变　在TSC死亡者中因肾脏疾病而夭折者约占27.5%，是该

6、病死亡的第二大原因。　近来研究表明TSC患者在10岁时约80%可发现有肾脏病灶。表现为：（1）良性血管肌脂肪瘤（约70%）,该肿瘤由异常的血管，平滑肌及成熟的脂肪组织组成，在儿童期，其数目可增多并可增大，该瘤可引起致命性出血及替代肾实质而致肾衰，多见于成年人，呈双侧多发性，临床表现为血尿、蛋白尿、腹部肿块、肾性高血压。（2）上皮性囊肿（约占20%），多见于小儿且与多囊肾不易区别。有的患者同时有TSC及多囊肾（PKD），囊肿进行性扩大而压迫有功能的肾实质而终致肾衰。具有TS/PKD表型的患者可构成PKD1综合征，在其他器官如肝脏可发现有

7、囊性病变及浆果样动脉瘤。（3）大嗜酸粒细胞瘤（良性腺瘤性错构瘤(<1%)）；（4）恶性血管肌脂肪瘤(<1%)及肾细胞癌(<1%)，恶性血管肌脂肪瘤及肾细胞癌虽然少见，但TSC患者中的发生率高于普通患者。4.眼部病变　30-75%患者可伴发视网膜错构瘤样结节及白斑，视网膜错构瘤常位于眼球后极，为黄白色或灰黄色、圆形或椭圆形类桑椹状的结节或半透明肿物，多无临床表现，少数可突然失明。此外尚可出现小眼球、突眼、青光眼、晶体混浊、白内障、玻璃体出血、色素性视网膜炎、视网膜出血和原发性视神经萎缩。5．心脏病变　TSC患者中47－67%可有心脏横纹

8、肌瘤。该肿瘤一般在新生儿期最大，随年龄增大而缩小至消失。表现为呼吸困难、紫绀、心力衰竭等，是本病婴儿期最重要的死亡原因，超声检查最早能在妊娠22周时发现，是产前诊断的重要依据。有学者认为婴儿有心脏横纹肌瘤者50%可能是T