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1、2013年第58卷第5-6期：419~425《中国科学》杂志社评述www.scichina.comcsb.scichina.comSCIENCECHINAPRESS转录因子与肿瘤糖代谢*谭哲琼,曹亚教育部癌变与侵袭原理重点实验室,卫生部癌变原理重点实验室,中南大学肿瘤研究所,中南大学分子影像研究中心,长沙410078*联系人,E-mail:ycao98@vip.sina.com2012-07-25收稿,2012-09-17接受中国科学院“百人计划”(2006-067)和国家自然科学基金(40872168)资助摘要能量代谢重编程
2、是肿瘤的重要特征之一.快速增殖的肿瘤细胞以高速率的糖酵解为主要关键词的供能方式,促进肿瘤对缺氧等应激环境的适应,增加肿瘤的恶性潜能.转录因子对糖代谢基因肿瘤的调控是肿瘤能量代谢重编程的重要机制之一.低氧诱导因子1(hypoxiainduciblefactor-1,转录因子HIF-1),c-Myc,p53,NK-κB等作为调控糖代谢的主要转录因子影响糖酵解、三羧酸循环中相关基糖代谢因的表达,同时糖代谢酶或产物也能反馈调节转录因子的活性.转录因子与糖代谢的相互作用关系为靶向代谢的抗癌药物的研究提供了新思路.持续的不受控制的细胞增殖
3、是肿瘤的重要特征.谢的相互调节作一综述.肿瘤细胞通过维持增殖信号、逃避生长抑制、抵抗细[1]1肿瘤的能量代谢重编程胞死亡等行为来应对特殊环境,促进增殖和转移.其中,能量代谢重编程对肿瘤的发生发展具有重要肿瘤的能量代谢重编程是指肿瘤细胞中ATP的意义.20世纪初Warburg就提出快速增殖的肿瘤细胞主要生成方式由葡萄糖的有氧氧化偶联线粒体氧化以“有氧糖酵解”为主要产能方式,目前这一观点已磷酸化转变为有氧糖酵解,使肿瘤细胞表现出糖酵[2]在不同类型的肿瘤中得到证实,并成为肿瘤糖代谢解速率加快,葡萄糖摄取量、乳酸产量增加的现象.研究
4、的基础.癌基因的激活、抑癌基因的失活等使肿目前,临床上已采用18F-脱氧葡萄糖-PET/CT的方法瘤细胞对代谢的调控具有自主性,以此导致的检测肿瘤中葡萄糖的摄取和转化,以判断肿瘤的恶[10]PI3K/Akt信号通路的异常活化是肿瘤糖代谢改变的性程度.[3]主要机制.PI3K/Akt信号通路下游的转录因子调控葡萄糖转运体(glucosetransporter,GLUT)介导细糖代谢的多个进程.其中,低氧诱导因子-1(hypoxia胞对葡萄糖的摄取.目前证实GLUT1,GLUT3,induciblefactor-1,HIF-1)和
5、c-Myc是主要的促进糖酵GLUT12在部分肿瘤中高表达,与肿瘤的分化程度以[11]解的转录因子,p53是最具代表性的抑制糖酵解、维及临床分级相关.能量代谢重编程的重要表现之[4]持线粒体功能的转录因子.核因子κB(nuclear一是糖酵解酶的过表达.己糖激酶-2(hexokinase,factor-κB,NF-κB),FOXO3A,信号转导与转录激活HK2)是己糖激酶的同工酶之一,与多种肿瘤的预后[12]因子3(signaltransducersandactivatorsoftranscrip-不良密切相关.丙酮酸激酶M2型
6、(pyruvatekinase,tion3,STAT3)等在肿瘤糖代谢中的作用也日益明PKM2)以四聚体构象为其活性形式,在大部分肿瘤[5~7]确.此外,糖代谢酶如丙酮酸激酶M2型(pyruvate中上调,但是也有研究表明对PKM2的抑制能激活[8]kinase,PKM2)可入核直接调控转录因子的活性,磷酸戊糖途径增加谷胱甘肽(glutathione,GSH)产量,糖代谢产物如乙酰辅酶A等则可通过表观遗传调控有利于肿瘤对抗氧化应激(reactiveoxygenstress,[9][13]间接影响转录因子.本文将对转录因子与肿瘤
7、糖代ROS).经PKM2催化形成的丙酮酸在细胞内过度引用格式:谭哲琼,曹亚.转录因子与肿瘤糖代谢.科学通报,2013,58:419–425TanZQ,CaoY.Transcriptionfactorsandtumorglycometabolism(inChinese).ChinSciBull(ChinVer),2013,58:419–425,doi:10.1360/972012-11912013年2月第58卷第5-6期堆积能酸化细胞、抑制糖代谢,因此乳酸脱氢酶A化降解;低氧条件下,HIF-1α羟基化被细胞内升高的(lactic
8、dehydrogenaseA,LDHA)对丙酮酸的快速转化ROS水平抑制,HIF-1α与pVHL相互作用的减弱,[14]至关重要.LDHA可被myc等多种癌基因活化,其HIF-1α蛋白水平增高.肿瘤中VHL,p53,PTEN等基催化速率明显高于线粒体丙酮酸脱氢酶(pyruvi
