骨髓来源Flk1间充质干细胞免疫调节机制的相关研究

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1、中国医学科学院北京协和医学院博士研究生学位论文中文摘要间充质干细胞(mesenchymalstemcells，MSCs)除具有增殖扩增和多向分化潜能外，还具有低免疫原性和免疫调节特性，在修复组织损伤、治疗自身免疫病和诱导移植耐受等方面具有广阔应用前景。MSCs因低表达MHC—I类抗原，不表达MHC．II类抗原及CD80、CD86和CD40等共刺激分子而获得低免疫原性，逃逸免疫监视，使异基因组织损伤修复成为可能。然而，MSCs修复异基因组织最终分化为特定细胞后，理论上会因其表面MHC分子及共刺激分子表达上调而引起异基因组织排斥反

2、应，而实际上，其在病变部位既增殖分化修复缺损又表现出良好的免疫调节活性，不发生排斥反应。这些现象的机制至今并没有完全阐明，本研究正是由此出发，对其免疫原性变化规律及调节机制进行了初步探讨，为MSC临床应用提供新的理论依据。在本课题的第一部分，我们首先在体外运用成骨分化及干扰素(ime血ron，IFN)I丫预处理模型，模拟体内组织分化及炎性因子微环境，研究在成骨分化或IFN吖预处理条件下，MSCs免疫学特性的变化情况及其相关机制。实验结果发现，MSCs在成骨分化液中诱导10天或用IFN．7预处理48小时后，仍保持低免疫原性，其免

3、疫调节活性也进～步提高。此外，我们还探测到了高水平表达的Jagged一1分子，并证明了MSCs免疫学特性的维持与该分子上调有关。因此推测MSCs分化后或炎性因子作用后可能会具有更强的免疫调节活性，且这种活性具有一定的Jagged．1依赖性，从而解释了异基因来源的MSCs体内分化后不发生排斥反应的一种可能机制(见Modelpictl鹏)。由于我们先前的实验已经发现MSCs能够影响树突状细胞(dendriticcells，DCs)的成熟和分化，从而解释了其发挥免疫抑制功能的～个可能机制，但是MSCs是否也能影响成熟DCs的命运还保

4、持未知。因此，我们在本课题的第二部分也探讨了MSCs对成熟DCs的调节作用，结果惊奇地发现MSCs能够在体外诱导完全成熟的DCs分化成一种Ia低表达、CDllb高表达的新型调节性DCs，强烈抑制淋巴细胞的增殖反应，同时也探测到这种DCs表面Jagged-2分子的大规模上调，并证明了其免疫学特性是Jagged-2依赖性的。我们因丽推测MSCs还有可能调节完全成熟的DCs逃脱其抗原递呈后的凋亡命运，使其分化成一种新型的Jagged一2依赖的调节性DCs，间接发挥其免疫调节活性，从而解释了异基因来源的MSCs体内分化后不发生排斥反应

5、的另一种可能机制(见Modelpicture)。关键词：间充质干细胞，免疫调节，免疫耐受，树突状细胞，Notch信号AbstractMesenchymalstemcells(MSCs)，inadditiontomeirinVitroexpansionandmultilineagedi￡’erentiation，haVelow泌ununogellici够肌dimmunoregulat0巧propenies．Thus，therearebrightpreVentiVeorther印euticperspectiVesin印plicat

6、ionofMSCsfortherepairoftissuedamage，tre砌ne】1tofautoimmuIlediseaSe，in“ctionofallogeneictr锄splantationtolemce，锄dsoon．Duet0tlleirlowexpressionofMHC-IantigensandnoexpressionofMHC-IIantigensandsuchcostimulato巧moleculesasCD80，CD86andCD40，MSCspossesslowimmunogeIlici坝esc印ei

7、mmullesuⅣeill锄ce，andthereforerepairallogeneictissued锄age．Althou曲MSCsdonotexpressMHCa11tigensandcostimulatorymoleculesatthetimeofiIlVitroculture，meyarecertaintoexpresstheseaIltigens趴dmoleculesaRertheydi岱：rentiateintocommittedcellsduringrepairingallogeneictissued锄agei

8、nViVo．WhytheycaJlremaina11dnorejectionhappensint11ehoStcannotbeexplainedbytlleirlackofimmullogenici吼Ho、veVer，themechanismsreleV趾ttotllesep