流感病毒神经氨酸酶抑制剂的虚拟筛选与有机化合物毒性预测方法研究

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1、分类号：校图书馆统一编制单位代码：10140密级：公开学号：4021410135博士学位论文流感病毒神经氨酸酶抑制剂的虚拟筛选中文题目：与有机化合物毒性预测方法研究StudyontheMethodofVirtualScreeningofInfluenzaVirusNeuraminidaseInhibitors英文题目：andToxicityPredictionofOrganicCompounds论文作者：张力指导教师：刘宏生教授专业：生物卫生统计学完成时间：二○一七年十一月申请辽宁大学博士学位论文流感病毒神经氨酸酶抑制剂的虚拟筛

2、选与有机化合物毒性预测方法研究StudyontheMethodofVirtualScreeningofInfluenzaVirusNeuraminidaseInhibitorsandToxicityPredictionofOrganicCompounds作者：张力指导教师：刘宏生教授专业：生物卫生统计学答辩日期：2017年11月27日二○一七年十一月·中国辽宁辽宁大学学位论文原创性声明木人郑重声明：所呈交的予位论文免本人在导师的指导下独立完成的Ｉ不包含其他个人成集．论文中取得的研宄成果除加以标注的内容外体己迕发表或撰

3、写过的研究成果，不包含本人为获得Ａ他学也而使用过的成果ｃ■对本文的研究做出重要贡献的个人和集体均己在文中进行了杬注ｎ。，并表小谢意本人完全意识到本声明的法律结果由本人承拐丨Ｖ月ｆＶ学位论文作者签名：糾１年日学位论文版权使用授权书本学位沦文伤者完全了解学校有关保留、使用ｆ位论文的规定＞阀息学校保留并，复印件和电「４国家有关部ｎ或机构送交学位论文的庳件＊■＋版，允许学位论文被造阅和借阅本人授权辽宁大学可以将本宁位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索．可以采抝彩印，缩印或扫描等复制手段保存和

4、ｒ编学位论文－Ｎ时授权中凼学术期利（光盘魬）＿电子杂志社将本学位论文收录到《中旧博土学位论文全文数据闬》和《中国优秀硕士学位论文全文数据库：＆并通过网络向杜会公众提供信息服务。学校须按照授权对学位论文进行管理，不得起越授权对学位论文进行任意处理ｄ保密＜＞．在年后Ｍ密适用本技权书，（保密；诂在括“号内划）授权人絲：鮮獅料：＂｜＞１ｎ３尸期，匆／；年爿丨□已期：Ｐ年月＾日摘要计算机辅助药物设计已应用于药物开发的各个阶段，为新药研发提供了有力的工具。然而，目前计算机辅助药物设计的成功

5、率仍然较低，虚拟筛选所得的候选药物在后续的实验测试中常常显示不出预期的生物活性或具有严重的毒性作用。提高虚拟筛选鉴定有活性的候选药物的能力（即提高虚拟筛选的效率）和化合物毒性预测的准确率是当前计算机辅助药物设计的关键。因此，本论文使用机器学习方法，基于现存的大量实验数据，一方面，以流感病毒神经氨酸酶为研究对象，从基于结构的虚拟筛选和基于配体的虚拟筛选两个方面研究提高流感病毒神经氨酸酶抑制剂虚拟筛选效率的新途径；另一方面，以目前最严重也最常见的化合物毒性作用—致癌性、致突变性和肝毒性为研究对象，建立新的具有更高准确率的有机化合物毒

6、性预测模型。本论文建立的新模型将为药物研发早期阶段提供有用的工具，提高药物研发的效率。在基于结构的虚拟筛选中，打分函数用来估计化合物与靶点的结合亲和力，其准确性是影响虚拟筛选效率的关键因素之一。当前的打分函数都是通用打分函数，可以应用于所有药物靶点。然而每个药物靶点都具有不同的结构性质，针对特定的靶点建立特定的打分函数将可能获得更高的虚拟筛选效率。因此，本研究使用随机森林算法建立了针对流感病毒神经氨酸酶的特异性打分函数（RF-NA-Score）。在五折交叉验证中RF-NA-Score给出的结合亲和力预测值与实验值的皮尔森相关系数

7、为0.707，均方根误差为1.46，准确性高于基于随机森林的通用打分函数（RF-Score）。进一步分析显示，使用RF-NA-Score对分子对接结果进行重打分可以显著提高虚拟筛选效率。将使用RF-NA-Score作为打分函数的虚拟筛选策略应用于SPECS数据库的虚拟筛选，获得了两个具有新型结构骨架的神经氨酸酶抑制剂。上述结果表明，RF-NA-Score可以提高神经氨酸酶抑制剂虚拟筛选的效率，并成功筛选出新型神经氨酸酶抑制剂。在基于配体的虚拟筛选中，通常建立将化合物的结构与其生物活性连接起来的定量构效关系（quantitativ

8、estructure-activityrelationships,QSAR）模型。目前的研究所建立的QSAR模型并没有区分神经氨酸酶的亚型。由于不同亚型的催化中心结构有一定差别，其抑制剂的结构特征也有所差别。因此，有必要建立仅针对一类神经氨酸酶抑制剂的QSAR模