神经氨酸酶抑制剂合成抗流感病毒药物

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1、神经氨酸酶抑制剂合成抗流感病毒药物洪兰芳(佛山市中医院广东佛山528000)近年来，关于神经氨酸酶抑制剂在治疗效果和安全性方面的研究，是针对酶活性位点进行药物设计。木文根据祌经氨酸酶抑制剂的结构，活性，结合国内外文献的介绍，合成一种新的神经氨酸酶抑制剂。【关键词】流感病毒神经氨酸酶抑制剂合成分析R978.7A2095-1752(2012)14-0040-02流行性感冒病毒(Influenzavirus,IFV),简称流感病毒，是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，主要通过飞沫传播，兵有极强的传染性。目前临床应用的抗流感病毒药除了金刚烷胺类、祌经氨酸酶抑制剂类外，反义寡核苷酸类药物也己

2、进入临床试验阶段［1］。金刚烷胺类药物(金刚烷胺和金刚乙胺)主要作用于甲型流感病毒的M2蛋白，抑制病毒增殖，因此对缺乏M2蛋白的乙型流感病毒无效。此外，金刚烷类药物具有祌经系统不良反应及耐药性等问题，也限制其临床应用。神经氨酸酶抑制剂特异性地抑制甲、乙型流感病毒的神经氨酸酶，阻止病毒从感染细胞表面释放，防止病毒经呼吸道扩散，从而起到抗流感病毒的作用，局部效果好，但因口服生物利用度低，且紧用于7岁以下的儿童，对有合并症的流感疗效较差，不是抗流感病毒的理想药物。为此我们尝试合成一种新的的神经氨酸酶抑制剂。1流感病毒与祌经氨酸酶在流感病毒中，病毒表面有两种糖蛋白［2］:神经氨酸酶(Neu

3、raminidase,NA)和血凝素(Hemagglutitin,HA)：对流感病毒的入侵和传播起着重要作用。研宄结果表明，在动物和人体内两者均能诱导保护性免疫，在功能上各不相同：血凝素抗体只有中和性，可影响病毒与宿主细胞上的唾液酸受体的吸附或影响病毒与细胞膜之间的融合来阻断病毒的感染；NA抗体不只有中和性，能抑制病毒从感染细胞释放或抑制病毒侵染正常细胞。因而NA抗体可降低病毒复制水平，减低肺部病毒滴度，减轻临床症状［3］。2实验设计路线2.1神经氨酸酶的结构分析Stell等在对NA及其衍生物与NA复合物的晶体结构的研究中发现，NA作用的活性位点是高度极性的，有10个Arg、Asp

4、、Glu残基和4个疏水残基（其中Leul35与Tyr406不起作用），活性区域有5个。此外，比较重要的残基还有AsplSl,虽然不属于任一区域，也不与抑制剂直接作用，但在NA催化裂解糖苷键的过程中具有重要作用。由此可见，NA抑制剂的二氢毗喃环上C-2位的狻基、C-4位的羟基和C-6位的亲水性侧链对其与NA的结合非常重要。C-2位的竣基与NA的S1区域形成盐桥，是活性的必需基团。同吋，竣基的存在又增强了抑制剂分子本身的极性，降低了口服给药的生物利用度，只能通过静注或吸入给药。患者使用不便。因此，通常将狻基制成甲酯或乙酯结构。C-4位的羟基与S2区域的Glull9形成盐桥。Wyatt等

5、［4］对4-胍基构效关系研究发现，4-羟基被胍基取代后，不易产生耐受。1995年，Tinlongo等从SA出发合成了4-胍基SA类似物。其对流感病毒HA抑制活性很高，具有潜在治疗流感的作用。冋年，Chandler小组将C-4位胍基改造成N上连接NO2、COOEt、Me、NH2或OH的衍生物，但生物活性均较母体化合物相差很多。1998年，Smith等设计合成了一系列4-烷氨基、氨基或羟基的化合物。研究结果表明：与4-羟基化合物相比，其在该位点形成了1个更强的多原子探针，与NA的结合能力更强。但与4-氨基化合物相比，NA抑制活性相当，甚至更优，说明此类抑制剂并不一定需要通过4-胍基与N

6、A作用。C-6位的亲水性侧链与NA以亲水作用结合，也是活性必需基团。该侧链具有的C-7、C-8和C-9位的3个毁基，也是近几年研究的热点。Bamford等改造C-6侧链得到了不同链长的SA类似物，活性随羟甲基数目的增多而增人。Smith等研宄发现，抑制剂与NA作用的选择性与侧链构型的柔韧性有关。他们合成了一系列6-位为酰胺、醚和酮结构的化合物，并比较了抑制活性。Honda小组通过SA的7-羟基烷基化得到7-烷氧基系列衍生物。活性测定发现，烷基的碳链小于12的化合物对A型病毒NA的抑制活性较强，但除去8,9-2羟基的衍生物活性大大降低，这也说明了8,9-羟基在与NA的结合过程中起到重

7、要作用。当碳链长于12时，抑制活性就显著降低。2.2神经氨酸酶抑制剂中间体的合成神经氨酸酶抑制剂中间体［5】，属于抑制嘌呤合成途径的细胞周期特异性药物，化学结构与次黄嘌呤相似，因而能竞争性地抑制次黄嘌呤的转变过程。2-巯基-4-羟基-6-氨基嘧啶是重要的医药中间体，是合成神经氨酸酶抑制剂所必须先合成出来的中间体。从它出发可以合成一系列嘌呤及嘌呤衍生物，因此，合成2-巯基-4-羟基-6-氨基嘧啶就显得非常重要，其合成方法首先是将氰乙酸乙酯与硫脲在乙醇溶液中缩合环化生成2