药物合成反应课件-卤化反应

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1、第一章卤化反应HalogenationReaction定义：分子中形成C-X的反应特点：引入卤原子可改变有机分子中的性质，同时能转化成其它官能团。如：制备药物中间体糖皮质激素醋酸可的松OCH3CH2ICH2OCCH3COCOCOOHOHOHI2/CaOCHCOOK3CHOH/CaCl32DMFOOO制备具有不同生理活性的含卤素的有机药物OHNHCOCHCl2FCOOHHNCCCHOH22OHHNHN诺氟沙星C2H5氯霉素1PDFcreatedwithFinePrintpdfFactorytrialversionwww.pdffactory.com磺酰脲（SU）类降糖药H3CSO2

2、NHCONH(CH2)3CH3甲苯磺丁脲ClSO2NHCONH(CH2)2CH3抗代谢抗肿瘤药O氯苯磺丙脲FHN5-氟尿嘧啶ONHEt第三代喹诺酮类杀菌药物HNNNFCOOHO诺氟沙星丙胺类抗组胺药BrCHCH2CH2NMe2溴苯那敏N抗心律失常药IC2H5COOCH2CH2NC2H5IOC4H9胺碘酮2PDFcreatedwithFinePrintpdfFactorytrialversionwww.pdffactory.com第一节卤化反应机理Q一、电子反应机理QR1R3R1R3CCCCR2R4R2R4亲电加成XXR1R3(1)(3)（烯烃，炔R2R4Q亲电反应烃）QR1R3R

3、2R3XQCCCCR2R4R1R4亲电取代XX(2)(4)（芳烃、羰基a位、炔Q=X,HO,RO,H,RCONH等烃）亲核反应（亲核取代）醇羟基、羧羟基、磺酸酯的卤置换、卤素交换二、自由基反应机理自由基加成卤化氢、卤素对不饱和烃的加成（条件：加热、光照、自由基引发剂）自由基取代烯丙位和苄位的卤取代、羧酸的脱羧卤置换和芳香重氮盐的卤置换3PDFcreatedwithFinePrintpdfFactorytrialversionwww.pdffactory.com第二节不饱和烃的卤加成反应一、不饱和烃和卤素的加成1.卤素对烯烃的加成反应（1）反应通式（2）反应机理（3）影响因素（4）

4、应用特点制备反式二卤代物亲核性溶剂参与的反应PhHX2/CCl4CCHCH30~5XCl65%35%HCH3HCH3XC+XCBr88%12%CXCXPhHHPhXBrHBrCH3Br2/CCl4XCCCH3+XCCHH2~5HBrHBrHCH3X=H88%12%X=OCH363%37%4PDFcreatedwithFinePrintpdfFactorytrialversionwww.pdffactory.comMeC16H30Br2/AcOHAcONa/Et2OHOMeBrMeC16H30BrHOBrHOHHBr(84~85%)p7I2/KIO3CH3-CH=CH2CH3-CH

5、-CH2I93%OHHOAcI2/AcOAgIH制备-β卤代醇或其酯5PDFcreatedwithFinePrintpdfFactorytrialversionwww.pdffactory.com2、卤素对炔加成得反式二卤烯烃BrBr2phCC-CH3phCC-CH3LiBrBrCl2phClCCClCH3IICH2OH2CC-CH2OHCCHI二、不饱和酸卤内酯反应当某些不饱和羧酸的双键上形成环状卤正离子时，若在未受到立体障碍的条件下，亲核性羧酸负离子向其进攻可生成卤代五元或六元内酯(一般优先倾向于生成五元环)，称为卤内酯化反应(halolactonization)IOOI2/

6、KI/NaHCO3CH2COOHHHBrCCPhPhBr2O第二步COHOO6PDFcreatedwithFinePrintpdfFactorytrialversionwww.pdffactory.com三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应1.不饱和烃和次卤酸（酯）对烯烃的加成反应OH（1）反应通式R1R3δ+-R1R3ROHR3δCC1XOHR2R4（2）反应机理R2R4XR2XR4（3）应用特点NuR1R3δ+NuR1R3RNuR3XORCC1R2XR4R2R4R2XR4A用次卤酸的水溶液，以制备β-卤醇B用次卤酸酯于非水溶液，以制备β-卤醇及其衍生物最常用的次氯酸

7、酯为次氯酸叔丁酯，可在中性或弱酸性条件下与烯烃反应。根据溶剂亲核基团的不同，可生成相应的β-卤醇的衍生物。OHCl2/NaOH/H2OHgCl2/15~20Clt-BuOCl/ROHROHClClEtOOEtOOEtOOOR7PDFcreatedwithFinePrintpdfFactorytrialversionwww.pdffactory.com2N-卤代酰胺与烯烃的加成OHC（1）反应通式RCNHXC（2）反应机理（3）应用特点NuNuCCCCOOXXH3CCNHBrH3C