酚维A胺及其衍生物的合成

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1、摘要摘要本文介绍了具有抗肿瘤活性的维甲酸类化合物酚维A胺(4．HPR)及其衍生物的研究进展，并展望其今后的研究动向。维甲酸类化合物通过激活受体蛋白来调控核基因的表达，产生抗肿瘤作用。本文研究了酚维A胺(4-HPR)合成的新方法。通过全反式维甲酸与草酰氯反应生成酰氯，再与三乙胺成盐，然后将得到的酰基铵盐与对氨基苯酚发生酰胺化反应，制得4-HPR。该方法解决了文献报道方法在大规模合成时存在的多种问题如后处理繁琐、收率低等，具有操作简单、反应条件温和以及产率高等特点。本文还研究了4．O．HPR的合成新方法，将维甲酸甲酯化后，与三氯化铁氧化，水解得到4．氧．维甲酸，然后通过酰氯法与对氨

2、基苯酚合成了4．O．4．HPR。降低了类维A酸的毒性、提高其药物活性，寻找有更好治疗效果和选择性的类维A酸衍生物，本论文通过引入羰基对它进行了结构改造，合成了7个尚未见文献报道的酚维A胺衍生物。为了研究抗肿瘤药物N．(4．羟苯基)维甲酰胺(4．HPR)的作用机理和其生物学作用靶点，合成了4-HPR的生物素衍生物。4．HPR与3．溴．1．丙醇烷基化反应得到含羟基链化合物，4．氨基丁酸与生物素发生酰胺化反应得到羧酸化合物，最后通过酯化反应将4．HPR与生物素连接得到目标化合物。合成了4个酚维A胺系列的生物素衍生物，并有7个中间体。下一步将对合成目标化合物进行活性筛选，希望对构效关系

3、进行进一步的补充，为进一步的结构优化及药物研究提供基础。关键词：酚维A胺，维甲酸受体，构效关系，生物素，合成AbstractTheanticanceractivityofretinoicacidwiththecompoundN．(hydorxyphenyl)retinamide(4-HPR)wasshowninthispaper．Anditalsoderivativesresearchprogressandprospectsofitsfutureresearchtrend．Retinoicacidcompoundsthroughthenuclearreceptortoregul

4、ategeneexpression，topossesitsanti．tumoreffective．Anewmethodtosynthesize4-HPRisdescribed．Itconsistsofthepreferredstepsofreactingall-transretinoicacidwithoxalylchloridetoformretinoylchlorideandthenreactingwithtriethylaminetogenerateretinoylammoniumsaltWhichinturnisreactedwith4-aminophenoltoeve

5、ntuallyproduce4-HPR．Thisprocessprovidealleasy，mildandhighyieldrouteforsynthesisof4．HPR．Andthenanewmethodtosynthesize4-0．4．HPRisdescribed．Firstreactingall-transretinoicacidwithdimethylsulphatetoformretinoylmethylate；andthenoxidizingwithFeCl3(aq．)togenerate4-oxo-retinoylmethylate，andhydrolysis

6、togenerate4-oxo。retinoicacid．Finallyreacting4-oxo-retinoicacidwiththionylchloridetoformretinoylchlorideandthenreactingwithtriethylaminetogenerateretinoylammoniumsaltwhichintumisreactedwithp-aminophenoltoeventuallyproduce4．OXO．4．HPR．Inordertodecreasetoxicitiesofretinodsandenhancepharmacaleffe

7、ctsandgaintherelativewithbettercuringeffectandselective，structuresofretinoicacidsweremodifiedbyinducingcarbonylgroupsinthispaperSevenderivativesof4．HPRWeresynthesizedandnotreportedinliteraturesuntilnowAbiotinylatedderivativeof4-HPRWassynthesizedtof