阿司匹林抵抗研究

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阿司匹林“抵抗”及处理策略北京大学人民医院刘靖一、阿司匹林是心脑血管疾病预防及治疗的基石心脑血管疾病在全球范围内已形成流行趋势,极大程度地威胁公众健康,并带来严重的社会负担。50年代末至今,我国心脑血管疾病发病率上升了4倍,占全年死亡人口的1/3。据估计,每年由此造成的医疗费用,心肌梗死和脑卒中分别高达19亿和196亿元。因此,积极控制危险因素,选用安全、有效、经济的药物,是减少死亡、降低医疗费用的关键。WHO指南指出,心脑血管病的预防应以所有人群和高危人群相结合的策略。简单有效的预防方法,包括联合应用阿司匹林,就可以控制50%的致死或致残率。阿司匹林的抗血小板作用被发现至今已近40年,大量的研究奠定了阿司匹林在心脑血管疾病防治中的基石地位。新近的抗栓试验协作组(ATC)汇总分析显示,阿司匹林使心肌梗死、脑卒中等高危患者的血栓性血管事件和非致死性卒中分别减少四分之一,非致死性心肌梗死减少三分之一,血管性死亡减少六分之一。阿司匹林的抗栓效果显而易见。然而仍有部分服用阿司匹林的患者会出现血管事件。针对这种现象,一些学者提出了阿司匹林“抵抗”(AspirinResistance)的概念。二、阿司匹林“抵抗”的定义阿司匹林“抵抗”,又被称为“耐药”或“治疗反应变异”等,目前尚无确切而统一的定义。阿司匹林“抵抗”通常用来描述如下两种现象。一是服用阿司匹林不能预防缺血性血管事件的发生,被称作“临床阿司匹林抵抗”。根据ATC的数据,其发生率估计在10.9%~17.3%之间。阿司匹林“抵抗”也被描述为针对一种或多种血小板功能试验,阿司匹林无法产生预期效应,如抑制血栓素的生物合成等,被称作“生化阿司匹林抵抗”。根据不同的研究人群和所采用的血小板功能测定方法,其发生率估计在5%~20%之间。关于阿司匹林“抵抗”的实验室检测,目前尚无公认的方法。主要采用测定皮肤出血时间、光镜下检测或采用血小板功能分析仪PFA-100检测血小板聚集力及通过尿中的血栓素排泄产物反映体内血栓素生成情况等,但由于特异性、敏感性、与临床的相关性不确定,以及可重复性差等原因,未广泛应用于临床。大家比较关注“临床”与“生化”阿司匹林“抵抗”之间有无关联。实际上,针对这一问题已进行了大量的研究。但迄今为止,仅有2002年Eikelboom和2003年Gum等报道的两项研究显示阿司匹林“抵抗”与临床预后有一定的关系。这两项研究中,前者是回顾性研究,其临床意义有限,而后者虽是前瞻性研究,但样本量小,因而有待大规模、随机对照试验的验证,尤其是通过治疗使得实验室指标逆转后,确实应当带来患者再发血管事件的减少。目前定义“生化抵抗”的定性与定量测定方法尚未建立。2004年Eikelboom等在BMJ上撰文称,谈论“生化抵抗”与临床的相关性“为时尚早”。另外,许多学者及学术团体对“抵抗”的概念提出了质疑。2004年美国Hennekens在Circulation上撰文认为该名词并不能准确地解释服用阿司匹林人群所发生的心血管事件,采用“治疗反应变异”这个名词可能更为合适。在血栓防治领域具有相当影响力的美国胸科医师学会(ACCP)第7次抗栓与溶栓治疗会议循证指南指出,“事实上,有些患者虽然长期服用阿司匹林但反复发作血管事件应称为治疗失败而不是‘抵抗’。治疗失败是所有药物治疗中常见的现象(如:氯吡格雷或抗高血压药)。考虑到动脉血栓的多重因素以及血小板血栓并非是引起所有血管事件的全部原因,因而一种单一的预防措施仅能预防所有血管事件的一部分不足为怪”。2005年国际血栓与止血学会针对阿司匹林“抵抗”的工作组报告中,也持相同的观点。三、阿司匹林“抵抗”的可能机制“抵抗”的确切机制目前尚未阐明,根据临床和实验室研究,提出如下几种可能机制。 1.阿司匹林的剂量不足或患者依从性差:阿司匹林通过对血小板环氧合酶-1(COX-1)不可逆地乙酰化,抑制血栓素A2的形成,从而发挥抗血小板聚集作用。其剂量在100mg/日就足以产生对血栓素A2完全的抑制。ATC的汇总分析显示,阿司匹林的抗栓效应每日75~150mg与更高剂量等效,而小于75mg则效果不确定。在我国,由于认识上的原因,医生在处方阿司匹林时,所用的剂量往往在50mg/日甚至更低。剂量过低的阿司匹林显然不能产生充分的抗血小板效应,因而无法保护患者避免发生血栓性血管事件。此外,由于担心阿司匹林的副作用而自行减小剂量或不能坚持长期服用,也是影响阿司匹林临床效果的重要因素。2.其它非类固醇类抗炎药物的影响:如布洛芬等可能通过阻止阿司匹林与COX-1结合,影响其抗血小板效应。2003年发表在Lancet和Circulation上的临床研究均发现布洛芬影响阿司匹林的抗栓效果。3.血小板对胶原或其它激动剂呈高反应性:胶原是血小板的强激动剂,某些个体的血小板会对胶原或其它激动剂产生高反应性,抵消或超过阿司匹林的抑制血小板效应。4.环氧合酶-2(COX-2)的作用:存在于单核、血管内皮细胞及血小板中的COX-2对阿司匹林不敏感,可能是阿司匹林不敏感者血栓素A2的来源之一;其次,巨噬细胞等有核细胞可再生COX-2,故某些个体需服用大剂量阿司匹林才能达到理想的抗血小板效果;此外,对于血小板COX-2高水平表达的患者,阿司匹林的抗血小板聚集作用可能受影响。5.其它:包括血小板a糖蛋白Ⅲ的多态性、COX-1、COX-2、血栓素A2合酶或其他花生四烯酸代谢酶的多态性等,目前仍处于研究阶段。此外,吸烟、高胆固醇血症、精神紧张以及应激等能增加去甲肾上腺素的释放,导致血小板聚集力增加,出现阿司匹林效应欠佳。四、阿司匹林“抵抗”的处理策略阿司匹林“抵抗”尚无确切而统一的定义,还缺乏公认有效的实验室检测方法,有关“抵抗”的机制多数仍停留在理论及实验室阶段,纠正“生化抵抗”能否带来临床终点事件的改善尚未见文献报道。所以,国际血栓与止血学会阿司匹林“抵抗”工作组报告指出,“在当前,除非是进行试验研究,对患者进行阿司匹林抵抗的检测或根据检测结果而改变治疗不合时宜”。因而,在可信的检测手段及有效的治疗措施出现之前,临床医生采取的有效处理策略应当包括:1.明确适应证:阿司匹林在缺血性血栓事件防治中的作用已经非常明确。然而对于部分非动脉粥样硬化性血栓因素引起心血管事件,如由于瓣膜赘生物等引起的栓塞,并非阿司匹林的适应证。2.规范阿司匹林的应用:ATC报告及ACCP指南均强调小剂量阿司匹林(每日75~150mg)在冠心病、缺血性脑卒中等高危人群中的抗栓和防栓作用。而在诸如心肌梗死的急性期,还需负荷剂量(150~300mg)的阿司匹林以便产生快速而完全的抗血小板作用。过低剂量抗栓效果不确定,而且会增加耐药的发生机会。最近香港的研究证实,冠心病患者的阿司匹林“抵抗”与应用阿司匹林的剂量过低密切相关。由于前述原因,在我们目前的临床实践中,尤其需要规范阿司匹林的应用,在充足的剂量下充分发挥抗栓作用。3.提高长期治疗的依从性:担心不良反应而中断阿司匹林的治疗,是造成患者依从性差的主要原因。肠溶阿司匹林有助于减少消化道不良反应,提高治疗依从性。其中,拜阿司匹灵具有百余年历史,先进的制作工艺保证了精确肠溶,极大程度地减少了胃肠道不良反应的发生。有临床研究显示,因其他阿司匹林不能耐受转而接受拜阿司匹灵治疗的患者,2年后的顺应性达到84.3%。4.尽量避免阿司匹林和其它非类固醇类抗炎药物合用:在我国,相当一部分患者存在非类固醇类抗炎药物滥用情况,应当引起医生和患者的重视。5.联用其它抗血小板药物如氯吡格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等,可能会增加抗栓效果。 总之,人们关注阿司匹林“抵抗”现象,是为了采取措施进一步减少心血管事件的发生。而动脉粥样硬化导致血栓事件的发生还取决于许多因素,如斑块的稳定性以及高血压、精神应激等,要想真正防止血栓形成,除了正确规范使用阿司匹林外,还需积极控制引起动脉粥样硬化的多重危险因素,如血压、血脂、血糖的升高等。评阿司匹林“抵抗”北京大学人民医院徐成斌阿司匹林在心脑血管事件防治中的作用已经为大量循证医学证实,然而临床上仍然有部分患者在服用阿司匹林的过程中发生心脑血管事件,或者血小板功能检测发现血小板聚集功能未达到相应的抑制状态,通称为“抵抗”,又被称为“耐药”或“治疗反应变异”。生化“抵抗”的实验室检测方法主要有测定皮肤出血时间、采用血小板功能分析仪检测血小板聚集力及检测尿中血栓素代谢产物等。目前这些检测方法的特异性、敏感性及可重复性差,更为重要的是临床试验尚未证明有任何一种检测方法可以预测临床“抵抗”的出现并指导治疗,因此目前“抵抗”还仅仅用于描述一种现象,缺乏准确的定义和检测方法。阿司匹林剂量不足或患者依从性差是“抵抗”的主要原因。ATC荟萃分析显示,阿司匹林预防血管事件的最佳长期应用剂量为每日75~150mg(100mg),剂量小于75mg/日则疗效不确定。我国相当一部分患者使用50mg/日甚至更低的剂量,显然无法避免发生血栓性血管事件。部分患者虽然服用了足够的剂量,但是由于制剂质量、生物利用度差,也不能产生相应的疗效。此外,由于担心阿司匹林的不良反应而自行减少剂量或不能坚持长期服用,也是导致“抵抗”的重要因素。其他导致“抵抗”的原因还包括:ADP等诱导血小板聚集途径,环氧合酶-2的作用,合并应用其他非类固醇类抗炎药物,花生四烯酸代谢酶的多态性和吸烟等。在可信的检测手段及有效的治疗措施出现之前,规范使用阿司匹林是应对“抵抗”的主要策略,包括:(1)选择合适人群:阿司匹林适应证为冠心病中高危人群的一级预防及血栓性事件的二级预防。对于非血栓性血管事件(心内膜赘生物等)无治疗作用。(2)使用最佳剂量:长期使用的最佳剂量为每日100mg,剂量小于75mg/日则疗效不确定。(3)坚持长期使用:要选用高质量的肠溶剂型,减少不良反应,提高患者依从性。其他的对策还包括:慎重考虑合并使用非类固醇类抗炎药物,联用其它抗血小板药物,适当提高阿司匹林剂量等。“抵抗”是所有药物治疗中可能出现的现象,考虑到血栓及栓塞的多重因素,采用单一措施只能预防一部分血管事件不足为怪,积极控制其他危险因素如血压、血脂、血糖等,同样重要。在对“抵抗”缺乏明确的定义和检查方法前,最好的办法是坚持规范使用阿司匹林,使更多的患者受益。阿司匹林的应用原则美国阿肯色大学J.L.Mehta拜阿司匹灵科学文化之旅国外专家巡讲(三)在全国展开,此次邀请的国外专家是来自美国的J.L.Mehta教授。Mehta教授是心血管领域著名专家,正是他所在的实验室在国际上首次提出,血小板激活是导致不稳定冠脉综合征血栓形成的病理基础,他为大家带来的演讲题目是“阿司匹林的应用原则”。本次巡讲还邀请到我国知名学者向大家介绍阿司匹林的具体临床使用方法。本次讲座采用讲者与听者互动的形式,讲者在演讲过程中随时提出问题,了解听众对阿司匹林应用的掌握情况,发现约90%的医生能够在二级预防中处方阿司匹林,但是阿司匹林在一级预防中仍然应用不足,对阿司匹林剂量的掌握也有待加强。为此,专家们特别强调了阿司匹林在一级预防和剂量方面的规范使用问题。 未来50年,心血管疾病将成为发达国家和发展中国家所面临的全球性问题。遏制心血管病高发,最根本的措施在于预防,WHO指南指出,简单有效的预防方法,包括联合应用阿司匹林,就可以控制50%的致死和致残率。阿司匹林自问世以来,一直作为止痛药被使用。随着阿司匹林抑制血小板聚集的作用机制以及血小板聚集是动脉粥样硬化血栓形成中的关键因素被发现以后,很多有关阿司匹林的研究在世界范围内广泛开展。其中两项最著名的研究,就是分别在一级预防和二级预防领域中进行的“医师健康研究(PHS)”和“抗栓临床试验协作组的荟萃分析(ATC)”。PHS研究开启了阿司匹林一级预防的大门PHS研究是第一项阿司匹林在一级预防中进行的大型随机试验,共入选22071例年龄介于40~84岁之间的健康男性医师,隔天服用325mg阿司匹林或安慰剂,预期随访8年。然而,由于阿司匹林组患者获益显著,研究在第5年时就提前中止了。患者整体依从性超过80%,病死和病残的随访率几乎达到100%。结果显示,阿司匹林治疗组与对照组相比,可显著降低总心梗危险达44%(RR0.56,95%CI:0.45-0.70,P<0.00001)(图1),对致死性和非致死性心肌梗死均有显著益处。阿司匹林组患者的出血性卒中轻度升高,但未达统计学显著性。进一步的分析表明,50岁以上老年人心肌梗死的发生危险降低更明显(P=0.02)。任何胆固醇水平的患者均可受益,但胆固醇水平较低的患者获益最大。该研究结论性地证实了,小剂量阿司匹林能显著降低心血管疾病高危患者心肌梗死的发病危险,可用于冠心病高危患者的一级预防。图1PHS研究中阿司匹林降低首次心梗危险44%ATC研究确定了阿司匹林的使用剂量ATC研究是抗栓临床试验协作组针对阿司匹林二级预防所进行的一项权威性的大型荟萃分析。阿司匹林在二级预防中的益处荟萃分析显示,阿司匹林使严重血管事件的联合终点减少1/4,非致死性心肌梗死的发生风险减少34%,非致死性卒中的发生风险减少25%,血管性死亡的发生风险减少15%。表明阿司匹林对大多数类型的血管闭塞事件风险增高患者均具有保护作用,包括那些患有急性心肌梗死或急性卒中、不稳定型或稳定型心绞痛、既往有心肌梗死、卒中或脑缺血、外周动脉疾病或心房颤动病史的患者。阿司匹林治疗的绝对益处远远超出了发生致死性及严重非致死性出血的绝对风险。不同剂量阿司匹林的比较本次分析表明,每日500~1500mg大剂量阿司匹林并不比160~325mg中等剂量及75~150mg小剂量更为有效(胃肠道毒性较大),每日剂量小于75mg时则疗效不甚确定(图2)。因此,现有证据支持75~150mg/天的阿司匹林用于高危患者严重血管事件的长期预防。在急性心肌梗死、急性缺血性卒中、不稳定型心绞痛急性发作期,应给予一个大约150~300mg的负荷剂量,以产生快速而完全的抗血小板凝聚作用。对阿司匹林抗动脉粥样硬化的新认识既往对阿司匹林作用机制的了解仅限于抗血小板聚集作用,对其抗动脉粥样硬化的益处所知甚少。但近5~10年来,随着对动脉粥样硬化形成过程的认识不断深入,人们逐渐发现阿司匹林对动脉粥样硬化形成的各个环节都有干预作用,表明阿司匹林不仅能抑制血栓形成,还具有抗动脉粥样硬化特点。炎症反应动脉粥样硬化的各个时期都有炎症存在,炎症与血栓紧密相连,炎症可激活凝血机制,而凝血又会加重炎症反应。体外研究提示,阿司匹林能抑制TNF-α诱导的T细胞滚动和黏附,降低细胞因子和其他炎症标志物(如IL-6等)水平。生长因子动脉粥样硬化病变中,有多种生长因子释放,导致平滑肌细胞增殖和移位。另外,动脉粥样硬化血管中常有新生血管形成,而这些新生血管反过来又会促进动脉粥样硬化。阿司匹林可以抑制ICAM-1表达,具有抗人冠脉平滑肌细胞增殖作用,并通过前列腺素依赖和非前列腺素依赖两种途径,抑制新生血管生成。 氧化应激氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是动脉粥样硬化形成中的关键组成部分。Ox-LDL上调LOX-1基因表达,促进氧化自由基产生,而阿司匹林能抑制ox-LDL诱导的LOX-1基因表达和蛋白质合成,减少氧化自由基生成。左旋精氨酸与NO通路左旋精氨酸在NO合成酶的作用下形成NO,NO是强有力的血管舒张因子,具有抗血小板、抗炎症和抗平滑肌增殖作用。然而,在高血压、糖尿病、高脂血症和动脉粥样硬化患者中,NO合成酶作用减弱。阿司匹林增强内皮细胞中NO合成酶的表达,使NO释放显著增加。规范使用阿司匹林天津医科大学第二医院李广宁美国哈佛大学的一项研究显示,高危因素的改善可使全球卒中和缺血性心脏病的发病率分别下降85%和75%。因此,一级预防是减少全球心血管疾病负担的关键。迄今为止,已有6项、总计大约10万例心血管高危患者的循证资料证实了阿司匹林在一级预防中的益处。选择一级预防人群阿司匹林一级预防的获益风险比随冠心病风险增加而增加,美国预防协作组和高血压学会推荐,10年冠心病风险超过6%~10%的个体应服用75~160mg/d阿司匹林预防心血管事件,所以实施一级预防的关键是筛查高危人群。Framingham评分是标准的冠心病危险评估方法,但相对较复杂。美国学者提出的简易评估法和我国《2005阿司匹林在缺血性心血管病临床应用中国专家建议草案》中的一级预防建议,在临床上更实用、更方便。简易评估法40岁以上男性或50岁以上女性合并下述2项或以上危险因素者,其10年冠心病风险都在10%以上,应服用小剂量阿司匹林进行一级预防:●吸烟●高血压●糖尿病●血脂异常●肥胖●缺乏运动●家族史(男性55岁,女性65岁以下冠心病史)阿司匹林一级预防中国专家建议以下高危人群应服用阿司匹林(75~100mg/d)进行一级预防1.高血压患者,血压控制满意(<150/90mmHg),同时有下列情况之一者:年龄在50岁以上;同时具有靶器官损害,包括血浆肌酐中度增高;同时有糖尿病。2.糖尿病患者,同时有下列情况之一者:有早发冠心病家族史(男<55岁,女<65岁);吸烟;高血压;超重与肥胖(BMI≥25);蛋白尿;血脂异常。3.合并多种危险因素(≥3项)者:血脂紊乱;吸烟;肥胖;≥50岁;早发心血管疾病家族史(男<55岁,女<65岁);缺乏运动。选择最佳剂量研究显示,阿司匹林在100mg时抑制血小板聚集的作用最明显,随着剂量增加,血小板聚集并无明显减少,而不良反应却不断增多。目前认为,75~150mg/天的阿司匹林是高危患者长期预防严重血管事件的最佳剂量。选择最佳剂型在众多的肠溶阿司匹林中,拜阿司匹灵凭其独特的精确肠溶技术而独树一帜。拜阿司匹灵的包衣以水为介质,抗酸性强,在胃内不溶解,小肠内缓慢释放生物利用度高。与5种国产肠溶阿司匹林体外溶出度比较的实验显示,拜阿司匹灵在酸性环境中的溶出率为0,而国产阿司匹林出现部分溶解。在碱性环境下,拜阿司匹灵释放缓慢,而其他阿司匹林快速崩解,极易导致胃肠道及全身不良反应。临床研究提示,拜阿司匹灵胃肠道耐受性和安慰剂等同,与普通阿司匹林比较,胃肠道不良反应减少60%。可见,拜阿司匹灵是长期用药的理想选择。 选择应对不良反应的最佳策略当长期服用阿司匹林的患者出现胃肠道不良反应时,部分医生会换用氯吡格雷作为替代治疗,但迄今无前瞻性研究支持这一做法。发表在新英格兰医学杂志上的一项前瞻性随机研究提示,加用质子泵抑制剂比换用氯吡格雷更安全。根据此项研究,应该更多建议胃肠道不适患者在服用阿司匹林的同时合用质子泵抑制剂,而不是换用氯吡格雷。阿司匹林抵抗可伴氯吡格雷抵抗美国休斯顿MethodistDeBakey心脏中心Lev等报告,阿司匹林抵抗者常可伴发存在氯吡格雷抵抗,因而这类患者在经皮冠脉介入术(PCI)后发生血栓栓塞事件的危险增加。[JAmCollCardiol2006,47(1):27]阿司匹林抵抗可导致不良临床转归,因此对于阿司匹林抵抗者,一般建议其接受其他抗血小板药物治疗,其中应用最多的为氯吡格雷,但关于阿司匹林和氯吡格雷双重抵抗者的研究还非常有限。因此,Lev等对服用阿司匹林≥1周但未服用氯吡格雷的150例择期PCI患者进行了前瞻性研究。这些患者在PCI期间均接受比伐卢定抗凝治疗。研究人员抽取其基线时和服用氯吡格雷300mg后20~24小时的血样进行了检测。阿司匹林抵抗定义为符合下列3条标准的2或3条:①快速血小板功能分析仪所测ASA得分≥550;②5μmol/L二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集≥70%;③0.5mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集≥20%。氯吡格雷抵抗定义为在5~20μmol/LADP诱导下,氯吡格雷给药后的血小板聚集与基线时相比增长幅度≤10%。结果显示,19例患者(12.7%)为阿司匹林抵抗,36例(24.0%)为氯吡格雷抵抗,阿司匹林抵抗者中有9例(47.4%)同时还为氯吡格雷抵抗,即为阿司匹林和氯吡格雷双重抵抗;与双重药物敏感者相比,双重药物抵抗者中女性较多(67.7%对26.9%),体重指数(BMI)也较高(33.8kg/m2对29.7kg/m2),PCI后心肌型肌酸激酶同功酶(CK-MB)升高者也较多(44.4%对15.8%)。患者产生阿司匹林和氯吡格雷双重抵抗的最可能机制是,血小板反应性全面增加。研究提示:应该引起警惕的是,一部分接受高危PCI的患者即使已经给予了阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗,但仍可能不具有抗凝保护作用,因而这类患者为发生血栓栓塞事件的高危人群。对于这类患者,在环氧合酶1(COX-1)抑制剂(如阿司匹林)和P2Y12拮抗剂(如氯吡格雷)之外,作用于其他位点的抗血小板药物可能会有所裨益。阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用—2005中国专家共识解读解放军总医院李小鹰一、为什么要推出阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中应用的专家共识?近年来有关阿司匹林在防治动脉硬化血栓方面有许多新的进展:(1)在阿司匹林对心血管病(CVD)救治与二级预防疗效得到公认的基础上,基于对心血管高危因素疗效的评价,更多国家的CVD防治指南均推荐在CVD一级预防中应用阿司匹林;(2)阿司匹林长期应用的最适剂量证实为75~150mg/d;(3)对阿司匹林和氯吡格雷疗效明显不同的个体差异报告提示存在抗血小板作用的“抵抗”现象;(4)CVD高危患者的急性期治疗中,阿司匹林加氯吡格雷的联合应用日益广泛;(5)我国适宜应用阿司匹林的患者应用率明显不足。因此,中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑部共同推出了《阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用—2005中国专家共识》(以下简称“中国专家共识” ),其主要内容是建议在CVD的防治中规范应用阿司匹林。二、“规范应用阿司匹林”的含义是什么?“规范应用阿司匹林”的含义包括:在所有有适应证的人群积极应用阿司匹林,采用临床证实的最佳剂量与剂型,以及坚持长期应用等内容。三、哪些人群应当服用阿司匹林进行一级预防?具有多项心血管高危因素的人群应当服用阿司匹林进行一级预防。有关阿司匹林一级预防的循证医学证据是近几年集中报道的,目前已有6个(BMD、HOT、PPP、PHS、TPT和WHS)总计约98000例心血管高危因素人群的资料,对阿司匹林在无CVD疾病史的患者中的预防作用进行评价。结果表明,阿司匹林的治疗能使血管事件的总发生率下降15%;心肌梗死(AMI)和冠心病死亡的危险性总体降低23%。亚组分析显示,具有CVD高危因素越多、未来冠心病风险越大的人群,用阿司匹林获益越大。许多国家的CVD防治指南中均建议在10年冠心病风险≥6%~10%的人群中应用阿司匹林进行一级预防,“中国专家共识”中建议是≥10%的人群。10年冠心病发病风险率是根据流行病学资料总结出的公式推算,例如我国阜外医院武阳丰等人的公式,根据性别、年龄、血压、血糖、血脂、吸烟等因素,在表格中查到相应的积分并算出总积分,若女性≥9分、男性≥10分,则10年冠心病风险就≥10%。“中国专家共识”将10年冠心病风险≥10%的人群具体分为三组:(1)高血压患者,血压控制稳定(<150/90mmHg),并一项高危因素(>50岁,有靶器官损害,有糖尿病);(2)2型糖尿病患者,>40岁,并一项高危因素(早发CVD家族史,吸烟,高血压,超重与肥胖,蛋白尿,血脂异常);(3)有三项及以上高危因素者(≥50岁,血脂异常,吸烟,肥胖,早发CVD家族史)。建议在此人群应用阿司匹林进行一级预防,剂量为75~100mg/d,长期应用。四、CVD患者应当怎样应用阿司匹林?阿司匹林已对患CVD者的临床疗效包括二级预防效应已为几十年来的大量证据所证明。近期抗栓临床试验协作组(ATC)对287项研究中超过135000例患者资料的汇总分析显示,接受阿司匹林治疗的患者所有严重血管事件的联合终点约减少1/4,其中非致命性AMI减少1/3,非致命性卒中减少1/4。在慢性稳定型心绞痛无AMI史患者的二级预防中,阿司匹林可使致死性AMI的发病率降低34%,所有原因的死亡降低26%(P均<0.001)。因此,各国CVD诊治指南中均建议应用阿司匹林,并均列为Ia类证据。与各国CVD诊治指南相似,“中国专家共识”中,将需要应用阿司匹林治疗的CVD患者分为两种情况:一是长期应用阿司匹林75~150mg/d(单用一种抗血小板药)进行二级预防的患者,包括慢性稳定型心绞痛,AMI后,冠脉搭桥术后,外周血管病,糖尿病合并心血管病患者,以及部分心房颤动和部分瓣膜置换术后的患者;二是CVD血栓高危患者如急性冠脉综合征(ACS)患者,必须应用阿司匹林加氯吡格雷(两种抗血小板药)治疗,负荷量为各300mg/d,维持量为阿司匹林100mg/d加氯吡格雷75mg/d。氯吡格雷与阿司匹林短期合用的疗效在ACS和PCI患者优于阿司匹林单用。不做PCI的ACS患者两药合用至少1个月,而在PCI治疗的患者,两药的合用应维持6~12个月。五、阿司匹林抗血栓作用长期应用的最适剂量是多少?“中国专家共识”建议在一级预防中阿司匹林长期应用剂量为75~100mg/d,而在二级预防的长期应用剂量为75~150mg/d。这是因为设计严谨的随机临床试验已证明,阿司匹林长期使用的最低有效剂量为75~150mg/d,在减少高危病人血管事件中此剂量的疗效优于更高剂量的疗效,这与阿司匹林的药理学特点有关。阿司匹林持久性灭活COX-1活性,抑制血小板功能,无剂量相关作用,极低浓度(nmol/L)即可迅速达到抑制作用。六、阿司匹林的主要副作用是什么?阿司匹林的主要副作用是胃肠道刺激症状和出血,临床资料证实阿司匹林的副作用发生率呈剂量依赖性,并且和患者的基础疾病及合并用药有关。 (1)在一级预防中长期应用的小剂量并不导致副作用发生率的增加。如美国男性医师健康研究(PHS)中阿司匹林组与安慰剂组对比,出血性卒中(0.2%比0.1%,P=NS)和胃肠道刺激症状(35%比34%,P=NS)的发生率均未增加。妇女健康研究(WHS)中阿司匹林组与安慰剂组对比,出血性卒中(0.3%比0.2%,P=NS)和胃肠道刺激症状(59.7%比59.5%,P=NS)的发生率也未增加。(2)随剂量的增加阿司匹林副作用呈剂量依赖性增加。如大出血发生率在ACS患者的CURE研究中分别是1.9%(≤100mg/d),2.8%(101~199mg/d)以及3.7%(200~325mg/d)。(3)当患者原有消化性溃疡或幽门螺杆菌感染、血液病、肝病、尿毒症或并用其他抗血栓药物及非类固醇类抗炎药(NSAIDs)时,不论何种剂量的阿司匹林或者其他抗血小板药物均有可能引起原有病损的出血多于安慰剂。七、怎样预防或减轻阿司匹林副作用?(1)用药前需要充分评估抗血栓和出血的获益/风险比。阿司匹林的疗效取决于血栓危险和出血危险二者之间的评估,对于血管闭塞低危患者(<1%/年),收益与出血并发症相抵消。因此,“中国专家共识”强调只在10年冠心病风险≥10%并且没有禁忌证的人群才考虑选用阿司匹林。(2)选用精确肠溶制剂并在必要时加服胃黏膜保护剂或H2受体拮抗剂。普通片阿司匹林口服后被近端胃肠道(PH2~3)快速吸收,并在15~20min内达到其血浆峰值水平;而精确肠溶片只能在碱性肠液(PH6~7)中释放并缓慢吸收,使血浆峰值水平时间延迟到60min以上。因此可以减轻胃、十二指肠的刺激症状达60%以上。在有溃疡出血史的高危患者,阿司匹林与胃黏膜保护剂(如埃索美拉唑等)和H2受体拮抗剂(如雷尼替丁等)合用时,可以明显减少胃肠刺激症状与出血副作用,并且不影响疗效。最近Chan等在《新英格兰医学杂志》上报告,将因消化道出血副作用而停用阿司匹林的患者随机分为氯吡格雷组和阿司匹林加胃黏膜保护剂埃索美拉唑组,结果证实,后者出血副作用明显低于前者(0.7%比8.6%,P=0.001),说明加用胃黏膜保护剂可以明显降低阿司匹林的胃肠道副作用。(3)注意避免同服药物间的相互作用。阿司匹林与其他水杨酸类药物、双香豆素类抗凝血药、磺脲类降糖药、巴比妥类、苯妥英钠、甲氨蝶呤等合用时,可增强它们的作用。糖皮质激素有刺激胃酸分泌、降低胃及十二指肠黏膜对胃酸的抵抗力,若与阿司匹林合用可能使胃肠出血加剧。阿司匹林与碱性药(如碳酸氢钠)合用可促进排泄而降低疗效,与传统的NSAIDs,如布洛芬合用可使其血浓度明显降低。八、什么是“阿司匹林抵抗”?“中国专家共识”指出,阿司匹林抵抗通常是指阿司匹林治疗未能引起预期的实验室指标变化或未能预防动脉硬化血栓事件的现象,这种现象在其他的抗血小板药物如氯吡格雷中也有报道。目前尚无关于阿司匹林抵抗的公认定义和诊断标准,因此也缺乏严谨的发生率调查。“中国专家共识”还介绍了服用阿司匹林患者再次发生缺血性血管事件的可能原因,以及目前报告用于诊断阿司匹林抵抗的实验室血小板功能测定方法。已有前瞻性临床研究的资料分析显示,阿司匹林反应降低与血管事件风险增加有关,提示应当进一步重视阿司匹林抵抗现象的研究。九、为什么强调要坚持长期应用阿司匹林? 高危患者服用阿司匹林预防心脑血管事件应当是一个长期过程,因为阿司匹林长期应用有明显的药效学优势。Ferrari等2005年报告,对住院的1236例ACS患者进行的调查发现,中途停用阿司匹林的患者ST段抬高ACS再发率达39%,而持续服用阿司匹林患者仅为18%(P=0.001),必须注意的是其中大多数为支架内血栓所致。杜克大学Califf等人2002年报告,对确诊为冠心病的25000例患者进行的一项长达20年的生存率调查显示,坚持服用阿司匹林的患者与从未服用者比较,时间越长生存率改善越显著,如其10年生存率分别为85%和47%(相差38%),而20年的生存率分别为67%和25%(相差更明显,42%)。十、阿司匹林在防治CVD中的价格优势表现在哪里?阿司匹林是最便宜的抗血小板药,在各种CVD防治药物中也几乎是最便宜的药物,每天仅需要几角钱。Marshall等对比了各种药物预防心脑血管事件的经济学效益,对于5年冠心病风险≥10%的人群,每预防1例心脑血管事件的花费分别为:阿司匹林3500英镑,基本降压治疗12500英镑,强化降压治疗18300英镑,他汀类61400英镑和氯吡格雷60000英镑。Lamotte等2005年针对中国人群进行的研究结果显示,对于每年冠心病风险大于1.5%的健康人群,如果采用阿司匹林100mg/d进行心脑血管事件的一级预防,其10年总医疗费用较不服用阿司匹林组低929元人民币,合每人每年节约92.9元医疗费用。如果以5000万人群计算(中国仅高血压人群就高达1.6亿),则每年可节约医疗费用46亿元人民币。我国是一个有13亿人口的发展中国家,绝大多数心血管病及高危因素患者为中低收入人群,因此“规范应用阿司匹林”应当引起所有医务工作者的关注。