替米沙坦对OLFTF大鼠皮下和内脏脂肪组织前炎症因子表达的影响及其部位差异性

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1、分类号：R587．1密级：学位类别：科学学位囤专业学位口学校代码：学号：学科门类：l0622010601089医学又坪眚科袁辱博士学位论文DOCTORALDISSERTATION论文题目：替米沙坦对OLETF大鼠皮下和内脏脂肪组织前炎症因子表达的影响及其部位差异性TITLEEffectoftelmisartanonexpressionsofpro—inflammatoryfactorsinsubcutaneousandvisceraladiposetissueofOLETFratsanditsdepot—specificdifference一级学科：基础医学二级学科：病理学

2、与病理生理学论文作者：指导教师：赵紫琴李兰英研究员导师组成员：田凤石教授天津医科大学研究生院二。一三年五月学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是我个人在导师指导下独立进行研究工作取得的研究成果。除了文中特别加以标注引用的内容和致谢的地方外，论文中不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示了谢意。学位论文作者签名：虐辩日期：2。13年5月20同学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解天津医科大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索

3、，并采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编以供查阅和借阅。同意学校向国家有关部门或机构送交论文，并编入有关数据库。保密口，在——年解密后适用本授权书。本论文属于不保密团。(请在相对应的方框内打“√”)学位论文作者签名：燃日期：2。13年5月20日导师签名：篓装同期：2013年5月20R天津医科人学博士学位论文中文摘要目的观察替米沙坦对长期高脂饲养OLETF(OtsukaLong．EvansYokushimaFatty)大鼠胰岛素敏感性及2型糖尿病(Type2diabetesmellitus，T2DM)发病的早期干预作用，研究阻断肾素血管紧张素系统(Renin．angiot

4、ensinsystem，RAS)对大鼠皮下和内脏脂肪组织中脂肪细胞因子脂联素及其受体、瘦素、MCP．1、IL．6、TNF一0c、PPARyl、PPARY2、ATl及AT2等表达的调控作用及其部位差异性，探讨脂肪组织局部RAS与胰岛素抵抗的关联，及替米沙坦阻断RAS、改善胰岛素抵抗进而延缓高脂饲养OLETF大鼠T2DM发生的机制。‘内容4周龄雄性OLETF大鼠50只为实验组，选择性别、年龄匹配的『F常非糖尿病LETO(Long—evanstokushimaotsuka)大鼠12只为对照组，OGTT结果证实，22周时尚未发生糖尿病。然后随机分为替米沙坦5mg·kg-I．d‘1(

5、O．T组)、低剂量替米沙坦0．5mg·kgq"d。(O—TL组)、吡格列酮10mg·kgq-d。1(O—P组)、二甲双胍100mg·kg一·d_l(O．M组)和无干预(0一C)对照组。22周龄开始给予药物干预，给药方法为每日1次定时灌胃。自20周龄始每两周称重、测定血糖，并测定血压变化。48周龄时行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验，用3％乌拉坦(O．3ml／lOOg体重)腹腔麻醉，取血后处死大鼠，分别取皮下及睾周脂肪组织，液氮冻存备用。检测皮下和睾周脂肪组织中脂联素、瘦素、MCP一1、TNF．O【等前炎性因子等基因和蛋白表达水平，并观察其形态学改变。方法1．实验方法：①富含饱和脂肪

6、酸的饲料喂养OLETF大鼠，建立T2DM模型；@ELISA法测定血清中脂联素、瘦素、MCP．1、TNF一仅、IL．6等的含量。酶法测定TC、TG、LDL—C、HDL—C等水平；③采用实时荧光定量PCR检测皮下和睾周脂肪组织中脂联素及其受体、瘦素、MCP．1、IL一6、TNF．0c及PPARYs等mRNA的表达水平；@WesternBlotting法检测皮下和睾周脂肪组织中脂联素、瘦素、MCP一1、TNF一0t、IkB-0L、NFKBp50等蛋白表达水平；⑤皮下和睾周脂肪HE染色，光镜下观察脂肪细胞形态改变。天津医科人学博士学位论文2．统计方法：所有数据处理采用SPSS13．

7、0统计软件包。计量资料以2土s表示。为排除血压因素对统计结果的影响，计量资料均数比较将收缩压和舒张压作为协变量进行协方差分析。糖尿病发病率比较用#检验(Fsher’SExactTest)。组间比较经方差齐性检验，方差齐者两两比较使用LSD法，方差不齐者使用Dunnett’ST3法。HOMA．IR与脂肪细胞因子的相关性采用Spearman秩相关分析。糖代谢异常的影响因素分析采用二元Logistic回归。毒士甲：口木1．与LETO组相比，O—C组大鼠体重明显增高，O—T组大鼠体重较O—C组无明显差异(扮O．05)，但内