三苯氧胺在晚期卵巢癌治疗中的应用

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1、三苯氧胺在晚期卵巢癌治疗中的应用【关键词】三苯氧胺；卵巢癌；性激素受体晚期卵巢癌无良好的治疗方法，预后差，五年存活率低，仅为15%～20%［1］。它与乳腺癌有某些相似的特征，能表达性激素受体，对性激素治疗中度敏感。三苯氧胺是一种能与雌激素受体结合的非激素类抗雌激素制剂，主要用于乳腺癌的预防和治疗［24］。大量研究证实，三苯氧胺不仅可作为遗传性卵巢癌的化学预防剂，对化疗耐药的晚期卵巢癌也有明显的治疗作用［57］。本文综述了三苯氧胺在晚期卵巢癌治疗中的应用及其与激素受体状态的关系。1三苯氧胺的药理作用三苯氧胺（tamoxifen,TAM）为三苯乙烯属物质，是一种非

2、甾体类的抗雌激素药物，可与雌二醇竞争受体，干扰细胞的生物代谢，抑制肿瘤细胞生长，明显降低血浆中雌激素浓度，抑制胞浆雌激素受体（ER）的补给和利用。对乳腺癌、子宫内膜癌细胞有不同程度的抑制作用，大规模临床试验证实，TAM能使ER阳性的绝经后妇女无病缓解期及生存期延长，对侧乳腺癌发生率下降；健康人预防性用药使ER(+)者乳腺癌发生率下降45%，对ER(-)者也有益［2，8］。2临床前研究Perez等［1］综述了不同浓度的三苯氧胺在体外对18株人卵巢癌细胞株的影响，结果显示：三苯氧胺作用一小时未见克隆形成减少，但2μM三苯氧胺连续作用可使8株肿瘤细胞克隆形成明显减

3、少（44%），其最大抑制率发生在ER、孕激素受体（PR）水平大于30fmol/mg。将不同浓度的孕酮、甲羟孕酮、17β类固醇、三苯氧胺、4羟三苯氧胺、N去甲基三苯氧胺分别在体外持续作用17株人卵巢癌细胞株，其中1～2μM三苯氧胺、4羟三苯氧胺对80%的卵巢癌细胞可产生最大的克隆形成抑制率（>70%），且呈剂量依赖性。在ER高表达的卵巢癌PE04细胞中，增加17β雌二醇，可刺激肿瘤细胞生长，而4羟三苯氧胺及三苯氧胺呈现剂量依赖性的生长抑制效应，该作用能被17β雌二醇逆转。这在乳腺癌的研究中也有同样结果。为了了解三苯氧

4、胺的作用机制，Mabuchi等［9］以对顺铂耐药ER()的卵巢癌细胞CAOV3和对顺铂敏感ER()的卵巢癌细胞A2780为材料，观察了MAKP系统在三苯氧胺抗增殖效应中的作用。结果显示：三苯氧胺在使细胞数呈剂量依赖性减少的同时，在不同的时间能诱导ERK、CJun、JNK（N终末蛋白激酶）和p38的激活。PD98059可抵消1μM三苯氧胺的细胞数减少效应，抑制三苯氧胺诱导的细胞周期停滞在G1期及视网膜神经胶质瘤蛋白的脱磷酸化作用。当JAK表达绝对阴性或治疗前用SB203580抵消了5μM三苯氧胺的细胞数减少效应后，可抑制其核凋亡和三苯氧胺诱导的A

5、DP核酸多聚酶的上升。该结果提示：ERK级联参与低浓度三苯氧胺诱导的细胞周期停滞在G1期，JNK和p38级联参与高浓度三苯氧胺诱导的细胞凋亡。Greenberger等［10］进行了ERA923一种新型的抗雌激素制剂的临床前研究，发现ERA923在体外能完全克服三苯氧胺、4羟三苯氧胺对MCF7细胞的先天性耐药性，部分克服三苯氧胺的获得性耐药性。在荷瘤裸鼠模型中，每天口服10mg/Kg的ERA923能抑制17β雌二醇对MCF7、EnCa101（子宫内膜癌）、BG1（卵巢癌）细胞的生长刺激作用，但缺少三苯氧胺的子宫刺激效应，其有效性和安全性大大

6、提高。目前正进入临床研究。3三苯氧胺治疗晚期卵巢癌的临床研究Williams［11］评估了三苯氧胺单用治疗623例晚期复发性卵巢癌的效果，其总反应率为9.6%（95%CI：10.4～15.6，范围0～56），其中8组研究共411例患者中有131例（31.9%）病情稳定达4周以上。Benedetti等［12］将三苯氧胺作为化疗调节剂，与顺铂联合治疗对铂类化疗失败的晚期卵巢癌的Ⅱ期临床试验，结果显示：50例曾接受铂类化疗的晚期卵巢癌（28例对顺铂耐药，22例对顺铂敏感）患者再次给予顺铂100mg/m2或卡铂400mg/m2每3周一次，同时口服三苯氧胺80mg/d，连用

7、30天，再改为40mg/d维持，其总反应率为50%（完全反应率30%，部分反应率20%）。平均反应时间为8.5个月(3～42个月)。在病灶可测量的患者中，64%对顺铂敏感者反应率为59%，39%对顺铂耐药者反应率为33%。总平均生存期23个月（3～48个月）。其毒性反应主要为轻或中度恶心、呕吐（76%），外周神经病43%，肾毒性4%，贫血16%，白细胞减少58%，血小板减少为16%。提示三苯氧胺与铂类联合对顺铂耐药的晚期卵巢癌有效，由于其毒副反应轻，花费低，值得进一步研究。Trope等［13］评估了三苯氧胺对647例复发性卵巢癌的治疗效应，总反应率为11%。Mak

8、ar［14