产质粒介导AmpC酶大肠埃希菌的基因型分布和耐药现状

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1、产质粒介导AmpC酶大肠埃希菌的基因型分布和耐药现状【关键词】大肠埃希菌AmpC酶大肠埃希菌广泛存在于自然界,属于肠道正常菌群,其作为条件致病菌是临床细菌感染的最常见病原菌之一。当机体免疫力低下时，大肠埃希菌可引起感染，其感染类型多样，感染部位也比较广泛。随着新的β-内酰胺类抗生素的临床应用，尤其是头孢菌素类在临床上的广泛使用，其耐药性问题日益严重。据文献报道［1］，大肠埃希菌临床分离率逐年上升，对常见抗生素的耐药性也呈现出明显的上升趋势，且对多种抗生素同时耐药，是一种多重耐药菌［2］，使其成为临床抗菌治疗中亟待解决的难题。近年来发现，染色体或质粒介导的超广谱&be

2、ta;-内酰胺酶和AmpCβ-内酰胺酶能使多种β-内酰胺类抗生素失活，被认为是导致大肠埃希菌耐药的最重要的两类酶［3］，由于质粒介导的AmpC酶基因可在同种或不同种细菌间广泛播散,给临床抗菌治疗带来困难,已引起广泛重视［4］。本文着重对大肠埃希菌产质粒AmpCβ-内酰胺酶的耐药机制研究进展作一综述。1β-内酰胺酶（BLA）概况β-内酰胺酶是细菌最常产生的、能水解β-内酰胺类抗生素的一种酶。目前β-内酰胺酶的分类方法有Bush-Jacoby-Medeiros［5］的功能分类法和Ambler的分子结构分类法，可

3、将BLA分成1～4组，或A～D四类及六个亚类（a-f）。其中AmpC酶属于C类，1组。根据来源的不同，将AmpC酶分染色体介导产生和质粒介导产生两大类。近年来发现由质粒介导的AmpC酶越来越多。细菌产β-内酰胺酶是其对β-内酰胺类抗生素耐药的主要机制［6］，大肠埃希菌对β-内酰胺类抗生素耐药机制主要为产生抗感染药物的灭活酶（各种β-内酰胺酶）、细胞壁结构的改变如细胞外膜通透性下降（膜蛋白通道丢失或减少）、主动外排机制、抗生素作用靶位结构的改变即青霉素结合蛋白PBPs的改变（被修饰或获得新的细胞壁合成酶）［7］。其中产生β-内酰

4、胺酶是大肠埃希菌对β-内酰胺类抗生素耐药的主要原因，质粒或染色体介导的β-内酰胺酶能水解β-内酰胺类抗生素分子结构中的β-内酰胺环使之失活，所以产酶菌在有β-内酰胺类抗生素作用的条件下还能生存。2AmpCβ-内酰胺酶（AmpC酶）AmpCβ-内酰胺酶是1973年在耐氨苄西林的大肠埃希菌中首先发现的一种染色体介导的β-内酰胺酶。AmpC酶又称作头孢菌素酶，是由肠杆菌科细菌或（和）铜绿假单胞菌的染色体或质粒介导产生的一类β-内酰胺酶［8］，由ampC基因编码。近年来发现，AmpC酶不仅由染色

5、体介导，而且还由质粒介导［9］，且质粒介导者因其具有较快的传播速度和较强的耐药性，导致耐药性的广泛传播，引起了临床治疗的困难，开始逐渐受到人们的重视。2.1AmpC酶的分类根据来源不同，AmpC酶可分为染色体介导型和质粒介导型。根据产生的方式AmpC酶分为三类：诱导高产酶（诱导后产酶水平远远高于未突变株）、持续高产（无论诱导剂是否存在，都产生高水平AmpC酶）［8］。根据AmpC酶表达方式可分为野生型、基础型、高诱导型、去阻遏突变型。2.1.1染色体介导的AmpC酶根据染色体ampC基因表达是否具有诱导性，分为诱导型和非诱导型两种表达类型。诱导表达受染色体ampc操纵子调控，

6、当诱导剂存在时，可激活结构基因ampC高水平表达而产生大量AmpC酶。ampC操纵子的结构基因是ampC，编码AmpC酶，ampC基因的表达与4种调节基因ampD、ampE、ampR和ampG相关［10］。大肠埃希菌的染色体AmpC酶属于后者。大肠埃希菌染色体上的ampC操纵子与其他细菌染色体的ampC操纵子不同，天然缺乏调节ampR［4］，所以表达与诱导无关，呈低水平表达状态，酶产量非常低。表达量主要受启动子的强弱影响且受生长依赖型衰减子调控，临床意义不大。如果大肠埃希菌染色体AmpC基因的启动子或衰减子发生突变或者获得带AmpC基因的质粒，就有可能提高AmpC酶的产量。近

7、年来发现，产AmpC酶的基因已开始由染色体向质粒转移，大多为非诱导型表达，可持续产生大量AmpC酶。2.1.2质粒介导的AmpC酶1988年，在美国普罗维登斯一家医院的肺炎克雷伯菌中发现第一个质粒介导的AmpC酶，命名为MIR-1。质粒介导的AmpC酶没有调控基因，呈持续高水平表达，属于持续高产酶。产生这种AmpC酶的细菌对临床危害最大，是临床微生物实验室检测的重点。研究表明，质粒AmpC酶在分子结构上与染色体编码的AmpC有不同程度的同源性。根据和不同种属的染色体AmpC酶的同源关系，质粒介导的Amp