肽脱甲酰基酶及其抑制剂的研究进展

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1、万方数据中国抗生素杂志2009年1月第34卷第l期r”””一；综述ig_c·6'龟正·‘掣雹_c·留曲文章编号：1001．8689(2009)01-0001．-06肽脱甲酰基酶及其抑制剂的研究进展宋林晨马淑涛’(山东大学药学院药物化学研究所．济南250012)摘要：细菌的耐药性问题日益严峻，给临床治疗带来极大困难。研发新型抗耐药菌药物，寻找新的靶点成为目前的研究热点。肽脱甲酰基酶(peptidedeformylase，PDF)是细菌蛋白质合成过程中的一种关键酶，普遍存在于大多数病原体中，且易于进行体外检测，是一

2、个较理想的靶点。本文简单介绍了PDF的结构、催化机制，系统归纳了近年来PDF抑制剂结构修饰及构效关系方面的研究进展。构效关系研究表明具有较强抑制作用的PDF抑制剂多为拟肽类化合物。在PDF抑制剂的筛选中，其选择性应得到重视。关键词：肽脱甲酰基酶；抑制剂；抗菌药物；构效关系中图分类号：R978．I+6文献标识码：ARecentprogressinpeptidedeformylaseanditsinhibitorss知gLin。ch蛐舳dMaShu．t∞(InstituteofMedicinalChemistry。

3、SchoolofPharmaceuticalSciences，ShandongUniversity，Ji咖250012)ABSTRACTCurrently，theemergenceofthedrug—resistancebacteriabringslotsofdifficultiestOclinicaltreatment．Therefore，identificationofnewtargetsanddevelopmentofnewdrugwithalowresistanceprofileandhi。ghpote

4、ncyremainsthesubjectofintensiveresearch．Peptidedeformylase(PDF)isanessentialenzymethatinvolvespro-teinbiosynthesisofbacteria,whichisfoundinallprokaryocytes，andalsoconsideredtobeoneofthemostpromisingtargetleadingtoanewgenerationofbroad—spectrumantibiotics．Thi

5、sarticlereviewsthestructureandcatalyticmecha-nismofPDF．Therecentprogressinthestructuralmodificationandstructure—activityrelationshipofPDFinhibitorsare珧ssed．Thestructure-activityrelationshipilluminatesthatPDFinhibitorswithhi【ghactivityarepseudopeptidecorn-pou

6、nds，anditsselectionshouldbeemphasizedinthebiologicalevaluation．KEYWORDSPeptidedeformylase；Inhibitors；Antibacterialdrug；Structure·activityrelationship自20世纪初青霉素问世以来，抗生素就以其优良的抗菌效果成为治疗感染性疾病最有效的手段。但是，随着抗生素的长期广泛使用甚至滥用，各种耐药性病原菌大量出现，对人类健康构成了极大威胁，也向医药学领域提出了严峻挑战。肽脱甲酰基

7、酶(peptidedeformylase，PDF)是一类含亚铁离子的金属蛋白酶，用来催化初生肽N．端甲酰甲硫氨酸脱甲酰基化。这一过程是细菌完成蛋白质生物合成与成熟所必需的。该特性可能使PDF成为广谱抗菌药物的新靶点。1肽脱甲酰基酶的发现与功能1968年，AdamstI．21首次从大肠埃希菌和枯草芽孢杆菌的初提物中发现了细菌肽脱甲酰基酶，但由于酶的高度不稳定性，人们一直没能将PDF分离纯化出来。1993年，Meinnel等DI第一次纯化了具有微弱活性的同源蛋白。1997年，Chan等¨I首次报道了大肠埃希菌PDF

8、的蛋白晶体结构。核糖体介导的蛋白质合成过程通常是从甲硫氨酸残基开始的。与真核细胞不同，细菌的多肽合成是从N．甲酰甲硫氨酸开始的。首先tRNA鼬在氨酰tR-NA连接酶作用下形成甲硫氨酸．tRNAm'‘,然后经甲酰化酶催化生成甲酰甲硫氨酸．tRNAm。，第三步甲酰甲硫氨酸．tRNA蛳复合体在启动因子作用下与核蛋白结合，多肽合成开始，最后合成的多肽在PDF和MAP(甲硫氨酸氨基肽酶)作用下脱