同源异型框转录因子-2

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1、同源异型框转录因子2在胃癌中表达的研究进展刘杲1，向田2，吴泉峰11.湖北省恩施州中心医院胃肠外科（湖北恩施445000）2.湖北省恩施州中心医院临床检验中心（湖北恩施445000）【关键词】同源异型框转录因子2（CDX2）；胃癌；肠上皮化生【中图分类号】R735.2【文献标识码】A同源异型框转录因子-2（caudal-relatedhomeodomaintranscriptionfactor2，CDX2）在人体正常上皮细胞中，可表达于内胚层来源的肠道上皮及胰腺的导管和腺泡上皮，但CDX2在食管和正常胃粘膜上皮中不表达。除消化系统之外，

2、其他系统正常上皮内均未检测到CDX2[1]。CDX2对生物的发育和细胞分化具有重要的调节作用。它在出现化生的胃粘膜上皮中异位表达,有研究者认为CDX2在肠型胃癌的发生发展中起到了重要的作用[2]。2001年CDX2抗体的研制成功，为组织中CDX2表达的研究提供了有力的工具，从而对胃癌及其癌前病变提供了新的研究方向。1CDX2的结构和功能CDX2是同源异型框基因及蛋白家族的成员之一，1985年，Mlodzik从果蝇中成功分离出CDX2基因及其相关蛋白[3]。通过对人染色体的研究发现CDX2全长22-23kb,位于染色体的13q23，由3个

3、外显子和2个内含子构成，与之对应的CDX2蛋白包含了311个单氨基酸，通过螺旋-环-螺旋的方式结合于DNA相应区域，以转录因子的形式来调节DNA的表达[4]。CDX2在正常生物体的发育过程中，对结肠和小肠上皮的发育发挥着非常重要的作用。经过CDX2基因敲除处理过的小鼠，消化道出现畸形，并且内胚层细胞无法正常发育为结肠或者小肠上皮，同时在小鼠消化道内出现大量的鳞状化生及多发息肉样病变，这种息肉样病变中的立方上皮和鳞状上皮均未出现CDX2的表达[4]。在体外细胞系的研究中，发现CDX2具有非常明显的分化诱导作用。利用Foxa顺式调控元件将C

4、DX2导入转基因小鼠，在小鼠胃粘膜发现了肠型杯状细胞，并且检测到明显的分化现象[5]。以上几项研究结果表明CDX2具有诱导细胞向结肠上皮细胞分化的作用，也就是说在肠上皮化生发生的过程中，CDX2可能起到一个类似“开关”的作用。2CDX2的分子生物学特征CDX2的作用机制复杂，涉及到同源分子间、细胞间的相互作用等多方面因素，目前对其具体作用机制仍不明确，这里仅选择其中具有代表性的几个方面进行概述。2.1CDX2与Hp1983年，Marshall和Warren发现幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,Hp)，让Hp成为全世界消化

5、界的研究热点。随着对Hp研究的不断深入，目前已发现Hp与慢性萎缩性胃炎、胃十二指肠溃疡等关系密切。研究表明，正常胃粘膜出现肠上皮化生的主要致病因素与Hp感染呈正相关[6]。但是Hp引起肠上皮化生的详细机制仍不明确，可能与某些基因的异常表达有关[7]。但Satoh[8]等有研究提示表明慢性萎缩性胃炎病人的病变胃粘膜中CDX2的表达与肠上皮化生关系密切，经过内科规范的抗Hp治疗之后一年，再次对其病变胃粘膜进行检测，CDX2的表达依然维持在一个相对高的水平。Salama[9]等经过研究认为，肠上皮化生的减退是极其缓慢的，尽管通过正规内科治疗能

6、够根除Hp，但慢性炎症反应对胃肠道粘膜的刺激仍要持续相当长一段时间。上述结果提示，Hp引起胃粘膜肠化的途径之一可能是与启动CDX2基因的异常表达有关。2.2CDX2与MAPKsP38分裂激活蛋白激酶(P38mitogen-activatedproteinkinase,MAPKs)在细胞向小肠上皮的分化过程中起着重要的调节作用，MAPKs主要分布于小肠的绒毛上皮细胞核中[10]。MAPKs能与CDX2的启动子发生特异性结合，通过某种机制来调节其转录活性，这种机制目前仍不明确。MAPKs的抑制剂对细胞的正常生长并没有影响，但MAPKs被抑制

7、后，CDX2的表达及细胞的肠化亦明显的降低，从而在一定程度上阻止胃癌及其癌前病变的发生[11]。2.3CDX2与MUC2粘液蛋白基因-2(mucin2,MUC2)是一种分泌性粘蛋白，在杯状细胞的胞浆中含量丰富，而杯状细胞又是肠粘膜上皮细胞的特征性细胞之一。Roessler[12]等发现，将CDX2基因导入小肠上皮细胞系中，用RT-PCR以及EMSA法，检测到CDX2可以特异性结合于MUC2基因的启动子，显著提高CDX2的表达水平。笔者[13]在对50例胃癌进行研究表明：肠型胃癌中CDX2阳性表达率为63.3％（19/30），弥漫型胃癌中

8、阳性表达率为30.0％（6/20）,两型阳性表达率有显著性差异（P<0.05）；MUC2在肠型胃癌中阳性表达率为66.7％（20/30）,在弥漫型胃癌中阳性表达率为35.0％（7/20）,两型阳性表达率有显