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1、2010年第30卷有机化学Vol.30,2010第8期,1175～1179ChineseJournalofOrganicChemistryNo.8,1175～1179·研究论文·奥利司他的合成新路线徐勤耀俞蒋辉胡文浩杨琍苹*(华东师范大学化学系上海200062)摘要利用Mukaiyama-aldol反应、Noyori还原反应、Frater-Seebach烷基化反应构建奥利司他分子的3个关键手性中心,实现了奥利司他的全合成.关键词奥利司他;tetrahydrolipstatin;Mukaiyama-aldol反应;Noyori还原反应;Frater-Seebac
2、h烷基化反应;不对称合成ANewRouteforthePreparationofOrlistatXu,QinyaoYu,JianghuiHu,WenhaoYang,Liping*(DepartmentofChemistry,EastChinaNormalUniversity,Shanghai200062)AbstractAnewrouteforthetotalsynthesisoforlistatisreported.Mukaiyama-aldolreaction,Noyorire-ductionandFrater-Seebachalkylationwereu
3、sedtoconstructthreekeychiralcerntersinthesidechainoforlistat.Keywordsorlistat;tetrahydrolipstatin;Mukaiyama-aldolreaction;Noyorireductionreaction;Frater-See-bachalkylationreaction;asymmetricsynthesis肥胖病是一种严重危害人类健康的疾病,发病率逐择性得到目标分子中的C-3和C-4的手性中心(dr＝3∶年攀升,且呈现年轻化态势.目前用于治疗该病的化学1).然后水解脱去手
4、性辅助试剂、成环、脱去苄基以及药物主要有以下几大类:5-羟色胺受体激动剂,5-羟色胺Mitsunobu反应后得到奥利斯他.及去甲肾上腺素再摄取抑制药,酯酶抑制药等.奥利司我们设计了一条奥利司他合成的新路线(Scheme2).他(Orlistat)是酯酶抑制药的代表,是美国食品和药物管关键是利用月桂醛和Chan’sDiene在(S)-(－)-1,1'-联-2-理局(FDA)批准的唯一的非中枢作用减肥药.其机制是萘酚[(S)-(－)-BINOL]/Ti(Oi-Pr)4/LiCl催化下发生抑制胰腺、胃肠道中的脂肪酶活性,从而减少膳食中Mukaiyama-aldol反
5、应得到手性羟基十六酮酸酯2,用对[2]30%的脂肪被人体吸收,降低体内脂肪贮存,减轻体重.甲氧基苄基(PMB)保护羟基,再用RuCl2[(S)-BINAP][1][3]奥利司他的合成方法有很多报道,根据反合成分催化氢化,制得(3S,5R)-3-羟基-5-对甲氧基苄氧基十[4]析(Scheme1),奥利司他分子1可以由中间体8与N-甲六酸甲酯(4),经过Frater-Seebach烷基化反应、酯的水酰基-L-亮氨酸通过Mitsunobu反应得到.奥利司他分子解制得(2S,3S,5R)-2-正己基-3-羟基-5-对甲氧基苄氧基十结构中包含四个手性中心,其中1个手性
6、中心来自天然六酸(6).然后通过对甲苯磺酰氯环化,对甲氧基苄基的产物L-亮氨酸,另外3个手性中心将成为合成的关键过脱除制得(3S,4S)-3-正己基-4-[(2R)-2-羟基苄氧基十三烷[5]程,关系到合成路线的可行性和合理性.其中典型的路基]-2-氧杂环丁酮(7).最后经过Mitsunobu反应得到奥[1a]线为霍夫曼罗氏公司设计完成的,该路线以(－)-N-甲利司他(1).该路线共8步,总收率9.5%,成本低,操作基麻黄碱为手性辅助试剂,在TiCl4的催化下,手性烯简便,易工业化.醇硅醚与苄基保护的R-β-羟基醛缩合,以较高的立体选*E-mail:lpyan
7、g@chem.ecnu.edu.cnReceivedNovember24,2009;revisedJanuary19,2010;acceptedMarch4,2010.上海市科学技术委员会基金(No.07dz22005)资助项目.1176有机化学Vol.30,2010Scheme1Reagentsandconditions:(a)(i)(S)-BINOL,Ti(Oi-Pr)4,LiCl,THF;(ii)PPTS(pyridiniumtoluene-4-sulphonate),MeOH;(b)PMBOC(＝NH)CCl3,PPTS;(c)(S)-BINAP-Ru
8、Cl2,H2,MeOH;(d)LDA(
