新利司他的合成工艺研究

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1、摘要分析当前减肥药市场的研发和市场趋势，结合最近的研究成果，调研发现脂肪酶抑制剂新利司他蕴藏着巨大商机。新利司他作为一种新型胰脂肪酶抑制剂，于2013年9月在日本批准上市用于治疗肥胖，其相比其他治疗肥胖的药物优点是不作用于神经系统，不影响胃肠道的其他酶活性，不被吸收即不进入血液，不抑制食欲，无需限制饮食，在国内还没有相应的产品上市，国内外药典均未收载其标准。因此，对新利司他的研究具有重要意义。本文设计了新利司他的合成路线，以2-硝基-5-甲基苯甲酸和氯甲酸十六烷基酯为起始原料，经加氢还原、氨基缩合及环

2、合得到新利司他，并对合成工艺进行了优化改进。在还原反应过程中，采用催化加氢的方法合成了2-氨基-5-甲基苯甲酸，此路线清洁高效，避免了传统化学氧化还原法带来的污染，实验过程中考察了不同催化剂、催化剂用量及反应温度对反应的影响，最终确定钯碳为反应的最佳催化剂、催化剂用量10%、氢气压力0.3~0.4MPa、45℃反应，最终收率可达93.2%。缩合反应中采用二氯甲烷做为溶剂，吡啶做缚酸剂兼做催化剂，合成了中间产物2-十六烷氧基羰基氨基-5-甲基苯甲酸，实验过程中考察了缚酸剂种类、反应溶剂对反应的影响，分别

3、尝试了吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺做缚酸剂并对比了实验结果，并说明了吡啶做为缚酸剂却能催化反应的作用机理；因为吡啶的特殊结构，氮原子的孤对电子没有参与吡啶环的电子离域，具有较强的给电子能力，与氯甲酸十六烷基酯形成活性中间体，该中间体的反应活性远高于氯甲酸十六烷基酯，从而大幅度加快反应进行；实验过程中尝试了二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮做反应溶剂时的实验结果，并给出丙酮做溶剂时产品颜色偏深的作用机理；因为羰基的吸电子效应，丙酮甲基上的氢原子具有一定活性，酸碱存在下，丙酮容易发生烯醇化，烯醇化之后的产物容易发生聚

4、合等副反应，导致产品颜色偏深；环合过程中研究了不同缩合剂的催化效果，分别尝试了氯甲酸甲酯、甲磺酰氯、特戊酰氯、三氯氧磷，并对实验结果进行对比，最终采用三氯氧磷作为反应的催化剂，之后研究了三氯氧磷用量以及溶剂水分含量对于反应的影响，最终确定反应条件为三氯氧磷用量为2.5倍I摩尔当量、无水二氯甲烷做反应溶剂，反应收率为91.1%。采用三氯氧磷做催化剂，避免了文献中氯甲酸甲酯、甲磺酰氯等剧毒品的使用。与以往合成工艺相比，本文设计的合成路线，实验操作更加安全、简洁、环境污染小、成本低，有利于实现工业化生产。关

5、键词：肥胖；胰脂肪酶抑制剂；新利司他；减肥药；合成IIAbstractBasedonthecurrentresearchanddevelopmentwithmarkettrendoftheweight-lossdrugmarket,combinedwithrecentresearchresults,itcanbefoundthatthereisahugebusinessopportunityinthelipaseinhibitorCetilistat.Asanewtypeofpancreaticlip

6、aseinhibitor,CetilistatwasapprovedtobemarketedinJapaninSeptember2013forthetreatmentofobesity.TheadvantagesofCetilistatarethatitdoesnotactonthenervoussystem,doesnotaffectotherenzymeactivitiesinthegastrointestinaltract,doesnotabsorbedendentertheblood,does

7、notsuppressappetite,doesnotneedtorestrictdiet.ThereisnotacorrespondingproductinthemarketofChina,anditsstandardsisnotincludedinpharmacopoeiaathomeandabroad.Therefore,itwillbeofgreatsignificancetostudyonCetilistat.AnewroutetosynthesizeCetilistatwasdesigne

8、dinthisthesis.Inthisnewroute,2-amino-5-methylbenzoicacidwassynthesizedbycatalytichydrogenationwhichisenvironmentalfriendlyandeffective.Also,intheprocessofcatalytichydrogenation,pollutiongeneratedintraditionalchemicaloxidation-red