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《法舒地尔治疗肺动脉高压研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、临床药物治疗杂志2011年1月第9卷第1期ClinicalMedicationJourna,lJan2011,Vo.l9,No.1临床研究*法舒地尔治疗肺动脉高压研究作者吴文汇张锐同济大学附属上海市肺科医院心肺血管研究中心(上海200433)摘要法舒地尔是目前唯一在临床上使用的Rho激酶抑制药,Rho激酶现已成为心血管疾病治疗的重要靶点之一,在肺动脉高压的发病机制和发展过程中起重要作用。法舒地尔能够安全有效地治疗肺动脉高压且不良反应小,有望成为治疗肺动脉高压的新型
2、药物。关键词Rho激酶抑制药;法舒地尔;肺动脉高压中图分类号R5432;R9文献标识码A文章编号1672-3384(2011)-01-0021-05-1法舒地尔(fasudi,lAT877,HA1077)是目前唯的半数有效浓度(IC50)值分别为12molL和-1[4]一在临床上使用的Rho激酶(Rho-kinase,ROCK)082molL,比其他激酶的IC50低10倍以上。抑制药。作为一种新型异喹啉磺酰胺衍生物类法舒地尔在肝脏代谢成有活性的羟基法舒
3、地尔,羟Rho激酶选择性抑制药,法舒地尔在临床上主要用基法舒地尔也是一种特异性地Rho激酶抑制药,对于改善和预防蛛网膜下腔出血后引起的脑血管病、Rho激酶的抑制作用是PKC的100倍,是肌球蛋白脑血管痉挛,以及外伤或脑血管瘤破裂引起的脑缺[5]轻链(myosinlightchain,MLC)激酶的1000倍。血症状等。自1996年法舒地尔在日本上市以来,法舒地尔和羟基法舒地尔体内血浆蛋白结合率均其对于肺血管的作用一直受到研究者的广泛关注,>50%,给药后迅速向组织转移,大量地分布于肺大量的动物实验
4、和临床研究均表明法舒地尔能够脏、心脏、脑等靶器官。法舒地尔体内半衰期非常安全有效地治疗肺动脉高压。短(<05h),但羟基法舒地尔半衰期可达5h以上,1法舒地尔的药理学特点Rho激酶在血管平滑肌细胞收缩、细胞迁移、因此每日2次给予法舒地尔足以维持对Rho激酶[6]增殖以及凋亡等多项细胞功能中具有重要的细胞抑制作用的有效浓度。法舒地尔及代谢产物均[1]内信号转导作用。在多种心血管疾病中都发现经尿液、胆汁和粪便排泄。了Rho激酶异常活化,如动脉粥样硬化、再狭窄、高体外试验研究发现,法舒地尔能有效地抑
5、制由[2]血压、肺动脉高压和心肌肥厚等。Rho激酶抑制去甲肾上腺素、组胺、内皮素、5羟色胺等诱发的血药法舒地尔可以渗透入血管平滑肌细胞,在正常或管收缩,其效应不被阿托品、茶碱等拮抗,明确了法病理情况下都能与ATP竞争Rho激酶催化区的舒地尔对血管直接松弛作用,且不依赖于细胞外ATP结合位点,特异地阻断Rho激酶活性。2+[7]Ca。法舒地尔对体外培养的血管平滑肌细胞实际上,早在1986年就已经发现了法舒地尔和球囊扩张后的增生动脉均有抑制MLC磷酸化作抗血管痉挛的效应,其强大的扩血管作用明显强于[
6、3]用,呈剂量依赖性地减小含微丝的肌动蛋白厚度、维拉帕米和尼莫地平。法舒地尔最初称为细胞[8]2+缩短其长度以及降低增生动脉的张力等。法舒内Ca拮抗药,是作为一种抑制蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶C(PKC)的化合物进行研究的,但后来地尔自上市以来,没有相关严重不良反应报道,仅很快就发现其对于Rho激酶1和Rho激酶2作用有极少数治疗蛛网膜下腔出血和局部缺血性休克*基金项目:上海市卫生局局级课题(项目编号:2009150)21临床药物治疗杂志2011年1月第9卷第1期ClinicalMe
7、dicationJourna,lJan2011,Vo.l9,No.1[9-10][18]病例中出现肝功能异常和低血压。目前,大ERK1/2途径激活,下调细胞周期进程。Barman量的动物实验和临床研究均证实法舒地尔对于心等的研究认为,在慢性缺氧肺动脉高压大鼠模型血管系统作用强大,是未来最有前途的治疗肺动脉中,法舒地尔可改善内皮素1介导肺血管过度收缩[11][19]高压的新型药物。引起的肺小动脉肌化。2法舒地尔治疗肺动脉高压的机制22内皮型一氧化氮合酶肺动脉高压是一种致死性疾病,其发病机制尚
8、肺动脉高压患者肺血管内皮细胞内内皮型一未完全清楚。研究表明,慢性缺氧和野百合碱所致氧化氮合酶(eNOS)表达明显减少,与肺动脉平均大鼠肺动脉高压模型以及严重肺动脉高压患者肺压、病理分级以及肺血管形态学改变呈负相关。[12-13]组织和肺动脉中Rho激酶活性均显著增高。Takemoto等研究证明,低氧诱导静脉和肺动脉内皮法舒地尔可通过直接影响血管平滑肌细胞收缩、增细胞eNOS表达降低是通过Rho激酶介导的,其机殖,改变内皮衍生舒张因子与收缩因子之间的平制是破坏了肺组织中eNOSmRN
