非ST段抬高型急性冠脉综合征治疗基1

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1、非ST段抬高型急性冠脉综合征治疗基石——药物“钝化”治疗上海交通学医学院附属瑞金医院沈卫峰张奇     自非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS，包括不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死）的发病率正逐年增加，其治疗在过去十年发展迅速，药物斑块“钝化”治疗已成目此类ACS患者治疗的基石目前提倡在药物干预的前提下，对患者进行危险分层，从而决定是否早期进行介入干预。     ACS发病通常与不稳定性动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形成并导致冠状动脉（冠脉）血流受限相关。对不稳定性或脆弱斑块进行“钝化”治疗对阻止或限制其再次发生破裂及降低临床不良事件具有重要作用。“钝化”治疗意味着改

2、变动脉粥样硬化斑块的结构和成分，从而降低其潜在的破裂和血栓形成风险。导致斑块对破裂敏感性加重的因素包括：巨噬细胞浸润、炎症细胞聚集、旁分泌所产生的各酶造成的冠脉内斑块纤维帽退化、剪切应力、生理节奏改变所造成的应急激素分泌及感染性物质等。应用药物进行“钝化”治疗，有助于降低斑块的不稳定性。临床研究表明，调脂药物（他汀类）、抗血小板药物（乙酰水杨酸、吡啶类及糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂）和抗栓药物（普通肝素、低分子量肝素）可降低ACS患者的冠脉不良事件。另外，冠脉造影研究表明他汀类药物可促进斑块退缩。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、烟酸类及钙离子拮抗剂可能有助于“钝化”粥样硬化斑块

3、。、他汀类药物     他汀类药物能有效降低低密度脂蛋白（LDL）水平，同时可降低甘油三酯。而氧化的LDL可诱导或增加胶原酶等各种酶的释放。他汀类药物介导的降脂效应可通过降低斑块核心内的氧化脂蛋白而稳定脆弱斑块，其改善内皮舒张功能、上调一氧化氮合成和降低炎症反应的作用同样有助于稳定斑块及降低心肌梗死的发生风险。     RECIFE研究证明了他汀类药物改善内皮功能的作用。其研究中治疗组患者肱动脉血流介导的舒张作用明显改善。MIRACL试验入选3，086例非ST段抬高型ACS患者，入院24~96小时内接受80mg阿托伐他汀或安慰剂治疗16周。结果发现治疗组主要终点事件（死亡、非致命

4、性心梗、心脏骤停需复苏治疗、有客观证据证明的复发性心肌缺血及紧急住院）发生率明显降低（14.8%和17.4%，P=0.048），他汀类治疗可使发生终点事件的危险性降低16%。PROVEIT-TIMI22研究同样表明，强化他汀类治疗显著改善主要终点事件的发生率。A-Z研究均也表明了他汀类在治疗ACS患者中的有益作用，尽管其获益小于PROVEIT研究中的比例，但不同的研究药物可能是造成种差异的重要原因。二、抗凝和抗血小板药物     当斑块破裂发生时，内皮下基质被暴露在循环血小板和凝血因子中,而在内皮下基质中存在包括vonWillebrand因子和胶原在内的各种血小板黏附分子，黏附将

5、导致血小板的激活、聚集、血小板钙动员及去颗粒反应。最终导致循环中纤维蛋白原与血小板表面表达上调的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合，随之产生各种交互反应。破裂斑块中巨噬细胞和平滑肌细胞表达的组织因子将激活凝血反应，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体及凝血反应阻断剂对阻止这些反应具有重要作用。     大量临床研究表明，ACS接受冠脉介入治疗患者使用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断剂获益最大。CAPTURE研究首次表明，ACS患者接受冠脉介入治疗前应用阿昔单抗（Abciximab）可显著提高患者临床获益。主要终点事件（30天死亡、心梗及紧急血运重建）发生率在阿昔单抗组明显降低（11.3%vs.15.9%，P

6、=0.012），治疗组介入治疗前后心梗发生率也明显低于对照组（治疗前：0.6%vs.2.1%，P=0.029；治疗后：2.6%vs.5.5%，P=0.009）。PRISM-PLUS研究入选发病12小时内的1,915例ACS患者，随机接受替罗非班（tirofiban），普通肝素或两者合用治疗。结果发现，联合应用组在接受冠脉介入治疗前复合终点事件发生率降低，从而提示了早期（upstream）应用此类药物的益处。PURSUIT研究评估了eptifibatide联用普通肝素及单用普通肝素两种治疗方案对ACS患者的作用，结果发现联用组30天死亡或心梗发生率明显降低。TARGET研究比较了两

7、种不同血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（替罗非班和阿昔单抗）治疗ACS患者的作用。结果表明，替罗非班治疗组30天终点事件（死亡、非致命性心梗或紧急靶血管血运重建）的发生率较高（7.6%vs.6.0%，P=0.038）。但在6月和1年，两组不良事件的发生率相似。研究者认为，短期内阿昔单抗的有益作用可能来自于其显著降低了介入治疗后心肌酶的增高。TACTICS-TIMI18研究结果提示血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂联合快速、早期介入治疗对改善非ST段抬高型ACS患者有益。     大