富马酸沃诺拉赞的合成工艺

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1、中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2016,47(11)··1348化学药物与合成技术富马酸沃诺拉赞的合成工艺余倩盈1,2，刘育1,2，姚凯1,2，李建其1,2，王冠1,2*(1.中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心，上海201203；2.上海药物合成工艺过程工程技术研究中心，上海201203)摘要：邻氟苯乙酮经溴取代得2-溴代邻氟苯乙酮，经丙二腈取代、酸化闭环得2-氯-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈，经脱氯、镍催化氢化得5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛，与吡啶-3-磺酰氯发生亲

2、核取代反应生成5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛，与甲胺盐酸盐经还原氨化后与富马酸成盐得可逆性质子泵抑制剂富马酸沃诺拉赞，总收率25.5％(以邻氟苯乙酮计)，纯度99.8％。关键词：沃诺拉赞；可逆性质子泵抑制剂；合成工艺中图分类号：R975＋.2文献标志码：A文章编号：1001-8255(2016)11-1348-04DOI：10.16522/j.cnki.cjph.2016.11.001SyntheticProcessofVonoprazanFumarateYUQianying1,2,LIUYu1,2,YAOKai1

3、,2,LIJianqi1,2,WANGGuan1,2*(1.NovelTechnologyCenterofPharmaceuticalChemistry,ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,ChinaStateInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai201203;2.ShanghaiEngineeringResearchCenterofPharmaceuticalProcess,Shanghai201203)ABSTRACT:2-Bromo-1-(2-fluor

4、ophenyl)ethan-1-onewassynthesizedfrom2-fluoroacetophenonebysubstitutionwithbromine,followedbysubstitutionofmalononitrileandcyclizationunderacidconditiontogive2-chloro-5-(2-fluorophenyl)-1H-pyrrole-3-carbonitrile,thenthelatterwasconvertedto5-(2-fluorophenyl)-1H-pyrrole-3-carbaldehy

5、deviadechlorinationandhydrogenation,aftersubstitutionwithpyridine-3-sulfonylchloride,5-(2-fluorophenyl)-1-(pyrdin-3-ylsulfonyl)-1H-pyrrole-3-carbaldehydewasobtained.Finally,vonoprazanfumarate,areversibleprotonpumpinhibitor,waspreparedthroughreductiveaminationwithmethylaminehydro

6、chlorideandsalificationwithfumaricacidwithanoverallyieldof25.5％(basedon2-fluoroacetophenone)andpurityof99.8％.KeyWords:vonoprazan;reversibleprotonpumpinhibitor;syntheticprocess富马酸沃诺拉赞(vonoprazanfumarate，药(P-CAB)，于2014年12月在日本首次上市。1++TAK-438，1)，化学名5-(2-氟苯基)-1-(3-吡啶基是一种可逆性质子泵抑制剂，通过抑制

7、K与H-+磺酰基)-3-甲胺甲基-1H-吡咯富马酸盐，是由日K-ATP酶(质子泵)的结合，对胃酸分泌发挥提[1—2]本武田制药(Takeda)研发的钾离子竞争性酸阻滞前终止和强劲、持久的抑制作用，临床上对糜烂性食管炎、幽门螺杆菌感染、十二指肠溃疡及胃收稿日期：2016-06-01溃疡等胃酸相关性疾病具有良好的疗效，此外，1作者简介：余倩盈(1992—)，女，硕士研究生，专业方向：药物[3]化学。还具有相对较高的耐受性和安全性。Tel：021-20572000×5064文献报道1的合成路线中关键步骤为：5-(2-E-mail：yuqianying818

8、@163.com通信联系人：王冠(1976—)，男，副研究员，硕士生导师，从事氟苯基)吡咯-3-甲醛(7)与