生化药物制造工艺氨基酸类药物

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1、第十三章生化药物制造工艺一、氨基酸类药物概述及分类氨基酸是构成蛋白质的基本组成单位。自20世纪50年代开始，氨基酸应用范围不断扩大，形成了一个朝气蓬勃的新兴工业体系，被称为氨基酸工业，生产技术日新月异，品种和产量逐年增加。目前，全世界氨基酸的年产量已超过200万吨。其品种已由构成蛋白质的20多种，发展到100多种氨基酸衍生物。氨基酸广泛应用于医药、食品、保健、饲料、化妆品、农药、制药、科学研究等领域。日本氨基酸工业生产在世界上居领先地位，其产量约占世界总产量的35％，品种主要有26种，几乎都用作医药原料。我国药用氨基酸年产量约4000多吨，占世界总产量的1％左右

2、，但销售额占氨基酸产品总额的18％～20％。在一定程度上说，药用氨基酸作为发展中的产业，“永不衰退”的医药产品市场潜力很大。（一）分类依据天然是否存在和人体能否合成可分为：1、蛋白质氨基酸自然界中，有一类氨基酸存在于动物、植物和微生物的蛋白质里，是构成天然蛋白质的组成成分，大约有20种，被称为蛋白质氨基酸。其游离存在的甚少，绝大多数都以结合状态存在。在基因DNA中，含有它们的特异遗传密码且能为其编码的氨基酸，称为编码氨基酸。根据蛋白质氨基酸的化学结构又可分为脂肪族氨基酸；芳香族氨基酸；杂环族氨基酸。根据氨基酸分子中氨基和羧基的数目不同，可分为酸性氨基酸；碱性氨基

3、酸；中性氨基酸。所谓酸性氨基酸、碱性氨基酸都是相对其分子中性而言，由于羧基的游离度大于氨基，在pH7的纯水中，多数略小于7而呈酸性。2、非蛋白氨基酸自然界中，还存在一些特殊的氨基酸，不是蛋白质的组成成分，多以游离形式存在。至今已发现有450种以上非蛋白氨基酸。其中存在于植物中的约有240种，存在于动物中的有50种，其他多存在于微生物中，还不断有新发现的这类氨基酸问世。3、衍生氨基酸经酶催化修饰或化学修饰，在氨基酸的活性基团上进行甲基化、乙基化、乙酰化、酰胺化、磷酸化等（由此形成氨基酸衍生物）。4、必需氨基酸和非必需氨基酸依据人体能否合成划分，氨基酸可分为必需氨基

4、酸和非必需氨基酸。不同的生物，要求的必需氨基酸也不同。人类必需氨基酸有亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸8种。精氨酸、组氨酸在人体内合成速度很低，要给予补充，故又称半必需氨基酸。（二）氨基酸及其衍生物在医药中的应用氨基酸是构成蛋白质的基本组成单位，故生物体中众多蛋白质的生物功能，无不与构成蛋白质的氨基酸种类、数量、排列顺序及由其形成的空间构象有密切的关系。因此氨基酸对维持机体蛋白质的动态平衡有极其重要的意义。现就某些氨基酸及其衍生物的营养价值及临床应用简述如下：1、氨基酸的营养价值及其与疾病治疗的关系氨基酸为构成天然蛋白质的基本

5、单位，故蛋白质营养价值实际是氨基酸作用的反映。健康人靠膳食中的蛋白质获取各种氨基酸满足机体需求。临床上常通过直接输入氨基酸制剂改善患者营养状况，增加治疗机会，促进康复。2、治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物3、治疗肝病的氨基酸及其衍生物4、治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物5、用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物6、其他氨基酸类药物的临床应用二、氨基酸类药物的制造方法目前构成天然蛋白质的20种氨基酸的生产方法有天然蛋白质水解法、发酵法、酶转化法及化学合成法等四种。氨基酸及其衍生物类药物己有百种之多，但主要是以20种氨基酸为原料经酯化、酰化、取代及成盐等化学方法或酶转

6、化法生产。（一）水解法1、基本原理与过程水解法是最早发展起来的生产氨基酸的基本方法。它是以毛发、血粉及废蚕丝等蛋白质为原料，通过酸、碱或酶水解成多种氨基酸混合物，经分离纯化获得各种药用氨基酸的方法。（1）蛋白质水解目前蛋白质水解分为酸水解法、碱水解法及酶水解法三种。①酸水解法。蛋白质原料用6～10mol／L盐酸或8mol／L硫酸于110～120℃水解12～24h，除酸后即得多种氨基酸混合物，此法优点是水解迅速而彻底，产物全部为L－型氨基酸，无消旋作用。缺点是色氨酸全部被破坏，丝氨酸及酪氨酸部分被破坏，且产生大量废酸污染环境。②碱水解法。蛋白质原料经6mol／L氢

7、氧化钠或4mol／L氢氧化钡于100℃水解6h即得多种氨基酸混合物。该法水解迅速而彻底，且色氨酸不被破坏，但含羟基或巯基的氨基酸全部被破坏，且产生消旋作用③酶水解法。蛋白质原料在一定pH和温度条件下经蛋白水解酶作用分解成氨基酸和小肽的过程称为酶水解法。此法优点为反应条件温和，无需特殊设备，氨基酸不破坏，无消旋作用。缺点是水解不彻底，产物中除氨基酸外，尚含较多肽类。工业上很少用该法生产氨基酸而主要用于生产水解蛋白及蛋白胨。（2）氨基酸分离氨基酸分离方法较多，通常有溶解度法、等电点沉淀法、特殊试剂沉淀法、吸附法及离子交换法等。①溶解度法。是依据不同氨基酸在水中或其他

8、溶剂中的溶解度差异而进行