第十三章 生化药物制造工艺 糖类药物

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1、第五节糖类药物一、糖类药物概述糖类是自然界广泛存在的一大类生物活性物质，已发现不少糖类物质及其衍生物具有很高药用价值，有些已在临床广泛应用。多糖类药物近来很引人注目，尤其在抗凝、降血脂、提高机体免疫和抗肿瘤、抗辐射方面都具有显著药理作用与疗效。随着糖生物学的发展，糖类在生命过程中的重要作用的不断揭示，对糖类药物的研究也越来越受到重视。（一）糖类药物的分类糖类药物种类繁多，其分类方法也有多种，按照含有糖基数目不同可分为以下几类。（1）单糖类：如葡萄糖、果糖、氨基葡萄糖和维生素C等。（2）低聚糖类：如蔗糖、麦芽乳糖、乳果糖等。（3）多糖类：多糖又有

2、多种，根据其来源不同又可分为：①来源于植物的多糖，如黄芪多糖、人参多糖、刺五加多糖；②来源于动物的多糖，如肝素、透明质酸、硫酸软骨素等；③来源于微生物的多糖，如香菇多糖、猪苓多糖、灵芝多糖、云芝糖肽等。（4）糖的衍生物：如1，6－二磷酸果糖、6－磷酸葡萄糖、磷酸肌醇等。（二）多糖的药理活性多糖具有十分广泛的药理生理作用：1、抗肿瘤和免疫促进活性多糖对免疫功能具有重要的调节作用，从多个层次多个途径激活机体免疫系统。包括对各种免疫细胞的调节，对细胞因子的调节以及对补体的调节等。香菇多糖已用于临床，另外灵芝多糖、地黄多糖、冬虫夏草多糖、海带多糖、微藻

3、多糖等也具有抗肿瘤活性。2、抗病毒活性多糖类在结构上与细胞表面糖胺聚糖类似，竞争抑制病毒与细胞结合，同时又是许多细胞表面分子的模拟配体，能直接与细胞结合，阻碍病毒的吸附。3、抗凝血活性肝素是天然抗凝剂，带有负电荷。甲壳素、硫酸化昆布多糖、海带多糖均具有体内外抗凝血作用。芦荟多糖、黑木耳多糖等也具有肝素样的抗凝血作用。4、抗氧化活性多糖可通过提高抗氧化酶活性、清除自由基、抑制脂质过氧化，从而保护生物膜。5、抗感染作用多糖可以提高机体组织细胞对细菌、原虫、病毒和真菌感染的抵抗力。如甲壳素对皮下肿胀有治疗作用，对皮肤伤口有愈合作用。6、降血脂、抗动脉

4、粥样硬化作用类肝素、硫酸软骨素、小分子量肝素等具有降血脂、降血胆固醇、抗动脉粥样硬化作用，用于防治冠心病和动脉硬化。7、抗辐射、抗突变随着人类对多糖研究的不断深入。将会发现多糖更多的作用和用途。二、糖类药物制备的一般方法（一）单糖及其衍生物的制备游离单糖及小分子寡糖易溶于冷水及温乙醇，单糖、双糖类、三糖类、四糖类以及多元醇类。可以用水或在中性条件下以50％乙醇为提取溶剂，也可以用82％乙醇，在70～78℃下回流提取。植物材料磨碎经乙醚或石油醚脱脂，拌加碳酸钙，（药材中拌入碳酸钙或氢氧化钡，以防止酶和有机酸的影响。）以50％乙醇温浸，用中性醋酸铅

5、去杂蛋白及其他杂质，铅离子可通H2S除去，再浓缩。醇液经活性炭脱色、浓缩、冷却、滴加乙醚，或置于硫酸干燥器中旋转，析出结晶。单糖或小分子寡糖也可以在提取后，用吸附层析法或离子交换法进行纯化。（二）多糖的分离与纯化多糖可来自动物、植物和微生物。来源不同，提取分离方法也不同。植物体内含有水解多糖衍生物的酶，必须抑制或破坏酶的作用后，才能制取天然存在形式的多糖。因温度升高，使多糖受到内源酶的作用。速冻冷藏是保存提取多糖材料的有效方法。提取方法依照不同种类的多糖的溶解性质而定。酸性黏多糖常含有氨基己糖、己糖醛酸以及硫酸基等多种结构成分，且常与蛋白质结合

6、在一起，提取分离时，通常先用蛋白酶或浓碱、浓中性盐解离蛋白质与糖的结合键后，用水提取。1、多糖的提取提取多糖时，一般需先进行脱脂，以便多糖释放。方法是将材料粉碎，用甲醇或1：1乙醇乙醚混合液，加热搅拌1～3h，也可用石油醚脱脂。动物材料可用丙酮脱脂、脱水处理。多糖的提取方法主要有以下几种。（1）难溶于冷水、热水，可溶于稀碱液者对甘露聚糖、半乳聚糖等能形成硼酸络合物的多糖，可加入硼砂，此法可得相当纯的物质。（2）易溶于温水、难溶于冷水和乙醇者材料用冷水浸过，用热水提取，必要时可加热至80～90℃搅拌提取，提取液用正丁醇与三氯甲烷混合液除去杂蛋白（

7、或用三氯乙酸除杂蛋白），透析后用乙醇沉淀得多糖。（3）黏多糖因大部分黏多糖与蛋白质结合于细胞中，因此需用酶解法或碱解法使糖－蛋白质间的结合键断裂，促使多糖释放。碱解法可以防止黏多糖分子中硫酸基的水解破坏，也可以同时用酶解法处理组织。①碱解法。多糖与蛋白质结合的糖肽键对碱不稳定，故可用碱解法使糖与蛋白质分开。黏多糖分子上的硫酸基一般对碱较稳定，但若硫酸基与邻羟基处于反式结构或硫酸基在C－3或C－6上，此时易发生脱硫作用。因此对这类多糖不宜用碱解法提取。②酶解法。蛋白酶水解法已逐步取代碱提取法而成为提取多糖的最常用方法。鉴于蛋白酶不能断裂糖肽键及其

8、附近的肽键，因此成品中会保留较长的肽段。为除去长肽段，常可与碱解法合用。2、多糖的纯化多糖的纯化方法很多，但必须根据目的物的性质及条件选择合适的纯化方