有机催化导论第四章不对称催化

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1、第四章不对称催化手性是地球中最基本的方面。DNA和RNA的核糖和脱氧核糖都是D型，构成蛋白质的各种氨基酸除甘氨酸外都是L型。现代药物化学手性的重要性。20世纪60年代，欧洲的反应停悲剧，五十年恩怨,R-反应停具有镇静和止吐的作用L-反应停具有强烈的致畸作用1957年～1962年，造成数万名婴儿严重畸形。沙利度胺光学纯药物两个异构体表现不同的生理活性开发单一对映异构体的手性药物是国际制药工业的发展趋势。一个新兴的高新技术产业------手性技术（chirotechnology）已在悄然兴起。1999年,全球手性药物市场销售额第一次超过1000亿

2、美元,达到1150亿美元,比1998年增长16％2002年全球500种畅销药物中手性药物有289种，占59％。2005年世界手性药物的总销售额达1720亿美元2010年可望超过2500亿美元1966年报道了第一个均相不对称催化反应，野依良治等应用手性席夫碱铜配合物催化环丙烷反应。1968年Horner和Knowles，几乎同时将手性膦的配体引入Wilkinson催化剂，成功地实现不对称氢化反应。不对称催化4.1制备手性化合物的方法Ⅰ）天然方法（动、植物体内分离提取）Ⅱ）外消旋体的拆分（一般化学合成方法得到外消旋体产物）Ⅲ）化学计量的不对称反应Ⅳ）催化

3、不对称反应其中催化不对称反应，它是用少量手性催化剂，将大量的前手性底物以非均等的方式、对映体选择性地转化为特定的构型的手性产物，实现手性放大，手性倍增。化学计量的不对称反应化学计量的不对称反应与不对称催化反应（1）底物控制反应，第一代不对称合成（2）辅基控制反应，第二代不对称合成（3）第三代不对称合成（4）双不对称合成，对于形成两个新的手性单元尤其有价值（5）和（6）不对称催化反应化学计量的不对称反应不对称催化反应4.2手性配体手性催化的对映体选择性来源于催化剂不对称诱导力，作为催化剂的过渡金属配合物本身必须有手征性。过渡金属配合物的不对称

4、中心①金属原子；②配位原子；③配位原子的取代基。合成手性过渡金属配合物比合成手性配体难得多主要致力于合成高光学选择性手性配体。手性配体的要求：①具有适当的配位能力；②具有手征性（手性中心、手性轴、手性面）；③具有适当的取代基，以便赋予其空间差异性和对映体识别能力常见的手性配体①手性磷原子配体；②手性碳单膦配体；③手性碳双膦配体；④含N，O，S等杂原子配体；⑤C2对称性配体；⑥双羟基手性配体。4.2.1手性磷原子配体(1)结构P*R1R2R3R1R2P*CH2CH2P*R1R2用于乙酰氨基丙烯酸加氢反应，95%ee通常这类单齿膦配体由于分子内构型和

5、构象的差别，引起与过渡金属（Rh）结合的状态不同，从而使得活性中间体复杂化、多样化，因而得不到高光学收率的产物；同时膦配体对映体拆分比较困难，人们转向合成含手性碳配体。4.2.2手性碳单膦配体1971年Morrison首次合成手性碳膦配体，标志手性配体合成前进了一大步，天然手性源试剂：酒石酸、樟脑、乳酸、氨基酸、薄荷醇糖结构特点：含手性碳，配位原子为膦配体中的P原子，分子只含一个膦配体。单膦配体，构型易变，多数光学选择性不高利用天然手性源合成各种手性配体双膦配体4.2.3手性碳双膦配体1971年Kagan首次从酒石酸出发合成1，4-双膦配体DIOP，是目

6、前手性催化剂中应用最广，选择性最好的配体之一。结构特点：含手性碳，配位原子为二膦配体中的P原子，分子只含二个膦配体例：2-乙酰氨基肉桂酸加氢反应Chiraphos：20%eeBDPP：93%ee4.2.4手性碳含N，O，S等杂原子配体ⅰ）氮，膦手性配体：结构特点：含手性碳，配位原子为N（P）和P原子，分子含N，P原子ⅱ）氮，氮手性配体：结构特点：含手性碳，配位原子为N和N原子，分子含氮双齿配体4.2.5C2对称性配体除手性中心配体外，80年代还合成了具有C2对称性含手性轴配体，最具有代表性的是BINAP。结构特点：①SP2杂化成键的芳香环骨架，与脂肪族相

7、比具有较高的稳定性②有卓越的空间效应③配位后生成七元环具有较大的刚性和高度扭曲构象4.2.6双羟基手性配体BINOL-M配合物M=Ti，Zr，B，Al，Zn，Ln等应用：手性Lewis酸催化剂，应用于不对称烷基化，烯化Friedel-Craffs，Diels-Alder，醇醛缩合Mannich，Michael加成，环氧化等。4.3不对称催化反应4.3.1氢化反应20世纪60年代以前，非均相催化氢化反应在工业上占据重要地位60年代随着“手性”概念的重视和合成手性活性物质的需要，出现了均相催化不对称氢化的新途径。1968年Monsanto公司的Kn

8、owles首次报道了用Rh（Ⅰ）手性膦配体实现了不对称氢化。1971年Kagan