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消化性溃疡2014省职称

'消化性溃疡2014省职称'
一、消化性溃疡的概念;二、消化性溃疡的原因和发病机制;三、消化性溃疡主要的临床表现;四、消化性溃疡的药物治疗。 一、消化性溃疡的概念 消化性溃疡是上消化道粘膜受胃酸和胃蛋白酶的消化作用而发生的慢性溃疡。溃疡的形成有各种因素,其中酸性胃液对粘膜的消化作用是溃疡形成的基本因素,因此得名。常见的为胃和十二指肠溃疡。二、 Etiology & Pathogenesis 病因和发病机制 Defensive factors(防御因素) ? 粘液和碳酸氢盐 ? 粘膜屏障 ? 丰富的粘膜血流 ? 其它因素: PGE1,EGF etc.Injury factors(损伤因素) ?幽门螺杆菌(Hp) ?非甾体抗炎药( Non-steroidal anti- inflammatory drug NSAID) ?胃酸和胃蛋白酶 ?遗传因素 Injury factors(损伤因素)r胃十二指肠动力异常r紧张r其它因素 smoking;dietary;viral infection 消化性溃疡的发病机制 侵袭因素 胃酸防御功能 胃蛋白酶粘膜屏障 胆汁反流粘膜供血 NSAIDs粘液HCO3 酒精前列腺素 幽门螺杆菌粘膜表面疏水性三、Clinical presentation 临床表现 腹痛– 典型的症状慢性和反复 间隙性 节律性其它症状(非特异性) 上腹部灼热感; 胃胀;消化不良; 上腹部不适; 呕吐; 背部疼痛; 也有无症状病例。 四、Treatment(治疗)治疗原则: 1 去除诱因; 2 药物治疗; 3 手术治疗。 1 去除诱因 精神愉快有规律的生活 健康的饮食 去除不良嗜好 避免应用致溃疡药物, 包括:①水杨酸盐及非类固醇抗炎药(NSAIDs);②肾上腺皮质激素;③利血平等。 如因风湿或类风湿必须用上述药物,应尽量采用肠溶剂型或小剂量间断应用。同时进行充分的抗酸治疗和加强粘膜保护剂2 抗溃疡病药物治疗 消化性溃疡的药物主要包括降低胃酸的药物、根除幽门螺杆菌感染的药物和增强胃粘膜保护作用的药物。 消化系统疾病与药物治疗概览 抗溃疡病药物 分类 代表药 作用机理 抗 酸 剂 氢氧化铝 中和胃酸 法莫替丁 阻断H2受体 哌仑西平 阻断胆碱能受体抑制胃酸分泌药 丙 谷 胺 阻断胃泌素受体 奥美拉唑 质子泵抑制剂 胃粘膜保护剂 硫 糖 铝 保护胃粘膜杀幽门螺杆菌药胶体次枸椽酸铋 抗幽门螺杆菌 治疗目的:降低攻击因子、增强防御屏障 迷走神经 G细胞 H 拮抗剂 l 西米替丁 G Ach M受体拮抗剂 l 雷尼替丁 哌仑西平 M ? ? 组胺 - - 细胞 Ach PGE2 H G ECL M1 H2 腺苷酸环化酶 - ? 粘液细胞 2+ 2+ Ca Ca cAMP ATP 蛋白激酶 + K + K +Cl- 壁细胞 粘液 胃腔 粘附到 - H+ 中和 溃疡处 R-+H+ RH 质子泵抑制剂 l 奥美拉唑 粘膜保护 药 l 兰索拉唑 抗酸药 l 硫酸铝 l 铋剂 Al(OH)3 l 米索前列醇 Mg(OH) 2 NaHCO 3 作用持久抑酸活力增强对肝药酶抑制减少 抗雄激素等ADR减少 中国市场 PPIs 的进展1989 Omeprazole 奥美拉唑1995 Lansoprazole 兰索拉唑1998 Pantoprazole 潘托拉唑2001 Rebaprazole 雷贝拉唑2002 Esomeprazole  埃索美拉唑 PPI的代谢 质子泵抑制剂 肝脏代谢CYP2C19 CYP3A4 无活性的代谢物 奥美拉唑的作用与质子泵的循环再生 次磺酰胺 分 HCl (活化) 泌pH pH 1 膜7.4奥美 小拉 管唑 pH 5 ~7 泡 系 壁细胞 分泌膜与小管泡系质子泵 静止期 分泌膜 小管泡 质子泵 系 分泌期 质子泵环境 pH 1 环境 pH 5-7有泌H+活性 无泌H+活性能被 PPI 抑制 不被 PPI 抑制壁细胞分泌期增多 壁细胞分泌期减少壁细胞静止时减少 壁细胞静止时增多 奥美拉唑的药效学特点r 为前药,在酸性环境中活化;r 作用靶位(PP)呈高度选择性:壁细胞;r 只对分泌膜上的活性酸泵产生不可逆抑制;r 初期药效逐渐增强,停药后效应仍持续数天r 药效的消退: ?贮存的静息泵的补充; ?从新合成新的质子泵; 奥美拉唑作用对壁细胞活性状态的依赖性 证据r 奥美拉唑对DU的抑酸作用强于健康人r 先用药再用五肽胃泌素作用弱于同步用药r 晚上用药作用弱于早上用药r 一定程度上增量的效果弱于增加给药频度 最佳给药时间r PPIs均为短半衰期药物(4-6小时),消除 快;r 食物刺激使贮备PP进入分泌膜激活,这一过 程若与PPIs的吸收达峰相平行,则抑酸效果 最效;r 服药过早-PP激活时已大部消除;r 服药过晚-PP激活时尚未充分吸收;r 最佳时间:餐前 15-30 min ②埃索美拉唑人体内的代谢途径 埃索美拉唑 其他 Clint 明显低于 PPIs Clint 细胞色素P450酶 代谢产物 细胞色素 P450酶 27% 94% 5-羟基 (快消除) 4% 2C19 46% 2C19埃索美拉唑 5-O-去甲基 其他PPIs 3A4 3A4 27% 2% 砜 (慢消除) Äbelö et al 2000 口服 在整体情况下 浓集于 ,不同PPI在 壁细胞 肝脏 代谢上的差异 代谢 崩解 导致最终抑酸 效应的不同吸收 PPI 的药代动力学比较 兰索 奥美 潘妥 雷贝 埃索美 参数 拉唑 拉唑 拉唑 拉唑 拉唑血浆 t1/2( h ) <2 0.5-1 1 1-2 1.2 ( 20 mg ) 1.5 ( 40 mg )吸收 生物利用度 ( % ) 80-85 30-40 77 52 89 ( 40 mg ) 68 ( 20 mg ) tmax( h ) 1.7 0.5-3.5 2.4 2-5 1.6 (肝硬化者为 2h) 食物效应 减弱 减弱 无 未知 减弱分布 蛋白结合率 ( % ) 97 95 98 96.3 97代谢 主要 CYP2C19 CYP2C19 CYP2C19 CYP2C19 CYP2C19 次要 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 CYP3A4 清除 尿 ( 33 % ) 尿 ( 77 % ) 尿 ( 71 % ) 尿 ( 90 % ) 尿 ( 80 % ) 粪 ( 67 % ) 粪 ( 23 % ) 粪 ( 18 % )a 粪 ( 10 % ) 粪 ( 20 % )分泌入乳汁 是 是 未知 是 未知 a t1/2 = 半衰期; tmax = 到达血浆高峰浓度时间; 11 % 未知 ? 副反应与 H2RAs 相似 -- 超过 11 年的全球使用经验 ? 无临床证据显示长期 PPI 治疗会引起: -- 胃肿瘤 -- 胃腺癌 -- 萎缩性胃炎 -- 肠化生 ? 不增加胃肠道感染的危险 ? 脂肪和矿物质的吸收未受影响 ? 无须常规监控维生素 B12 水平1data supplied by IMS, 1998, 2Walan et al, Gastroenterology 1999Freston et al, Drug Safety 1999; 20: 195; Laine et al, APT 2000; 14: 651Howden, J Clin Gastroenterol 2000; 30: 29r PPI+Clarithromycin0.5+Amoxicillin1.0r PPI+Furazolidone 0.1+Amoxicillin1.0r PPI+Amoxicillin1.0+Metronidazole0.4r PPI+Clarithromycin0.5+Metronidazole0.4r Course of treatment is 7 daysBismuth agent(480mg/d)+ two types of antibiotics(Clarithromycin、Furazolidone Amoxicillin 、 Metronidazole ) 药物的选用原则:PPI和H2受体拮抗剂可作为胃、十二指肠溃疡的首选药物。抗酸剂和硫糖铝也可用作第一线药物治疗。前列腺素拟似品misoprostol主要预防NSAIDs相关性溃疡的发生。奥美拉唑可用作第一线药物,但在更多的情况下,用于其他药物治疗失败的顽固性溃疡。HP阳性的病例,应采用双联或三联疗法根除HP感染。   NSAIDs相关性溃疡的治疗:阿斯匹林 和其他NSAIDs能抑制粘膜合成前列腺素, 消弱细胞保护作用,增加粘膜对损伤的敏 感性,导致消化性溃疡,尤其是胃溃疡。 NSAIDs性溃疡常无症状(50%),不少病人 以出血为首发症状。    NSAIDs性溃疡发生后应尽可能停用 NSAIDs,或减量,或换用其他制剂。H2受体 拮抗剂对此种溃疡的疗效远较对一般的溃疡 为差。有人认为奥美拉唑(40mg/d)有良好 效果,不管是否停用NSAIDs,均可使溃疡愈 合。Misoprostol单用或H2受体拮抗剂合用, 已被证明有助于溃疡愈合。 支气管哮喘(哮喘)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是最常见的呼吸系疾病,其发病率及患病率不断上升。全球至少有一亿人患哮喘,COPD则构成第四位致死的病因。近20年来,积极寻求对这两类疾病的防治方法,一直是医药界探索的课题。 一、支气管哮喘 (Bronchial Asthma) 一)、定义: 哮喘是由嗜酸性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性炎症。这种炎症使易感者对各种激发因子具有气道高反应性,并可引起气道缩窄,表现为反复发作性喘息、呼吸困难、胸闷或咳嗽等症状。二)、病因:r 遗传 ;r 环境;四)、治疗r 去除病因;r 哮喘的长期处理;r 哮喘急性加重期的治疗几种新的气管给药制剂:气雾剂是指药物和抛射剂同装在耐压容器中,使用时借抛射剂(液化气体或压缩空气)的压力,将内容物喷出的制剂。喷出物主要呈雾状气体溶胶状态,故又名气溶胶。 喷雾剂系指不含抛射剂,借助手动泵的压力将内容物以雾状等形态释出的制剂。按使用方法分为单剂量和多剂量喷雾剂;按分散系统分类为溶液型、乳剂型和混悬型。 由于喷雾剂的雾粒粒径较大,不适用于肺部吸入,多用于舌下、鼻腔粘膜给药。 粉雾剂是指一种或一种以上的药物,经特殊的给药装置给药后以干粉形式进入呼吸道,发挥全身或局部作用的一种给药系统,具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特点。根据给药部位的不同,可分为经鼻用粉雾剂和经口腔用(肺吸入)粉雾剂。 哮喘的药物治疗(一)支气管扩张剂1、茶碱( Theophylline )。机制:(1)非特异抑制cAMP磷酸二酯酶同功酶,(2)受体水平拮抗腺苷引起的支气管痉挛,(3)有抗炎作用,能稳定和抑制肥大细胞.嗜 酸粒细胞,中性粒细胞和巨噬细胞,(4)刺激肾上腺髓质和肾上腺以外的嗜铬细胞 释放儿茶酚胺,增加健康的或疲劳的膈对低 刺激的收缩力 茶碱的临床疗效与其血药浓度有关。最佳治疗血浆茶碱浓度为10~20mg/L,当大于25mg/L时即可能产生毒性反应。血浆茶碱的半衰期个体差异很大,心、肝、肾功能不全或合用红霉素、喹诺酮类抗菌药、西米替丁时可延长茶碱的半衰期,茶碱的缺点是代谢不稳定和安全范围窄,需小心用药并监测血清浓度。务必注意药物浓度不能过高,滴速不能过快,以免引起心律失常、血压下降,甚至突然死亡。对于老人、幼儿,心、肝、肾功能障碍及甲亢者更需慎用。 口服氨茶碱和控释型茶碱,用于轻中度哮喘发作,通常剂量6~10mg/(kg·d)。静脉滴注氨茶碱,用于哮喘急性发作,重症病例且24h内未用过氨茶碱者,首次剂量为4~6mg/kg,继之以0.6~0.8mg/(kg·d)的速度静 脉点滴,以维持其平喘作用。 多索茶碱注射液 成人每次200mg,Q12h,以25%葡萄糖注射液稀释至40ml缓慢静脉注射,时间应在20分钟以上, 5~ 10日为一疗程或遵医嘱。也可将本品300mg加入5%葡萄糖注射液或生理盐水注射液100ml中,缓慢静脉滴注,qd。不良反应: 能引起恶心、呕吐、上腹部疼痛、头痛、失眠、易怒、心动过速、期前收缩、呼吸急促、高血糖、蛋白尿。如过量使用还会出现严重心律失常、阵发性痉挛等。此表现为初期中毒症状,此时应暂停用药,监测血药浓度。 2 β2受体激动剂(Beta-Adrenergic Agonists)  β2激动剂可舒张气道平滑肌,增加粘液纤毛清除功能,降低血管通透性,调节肥大细胞及嗜碱粒细胞介质的释放。短效β2激动剂,如沙丁胺醇、叔丁喘宁,可通过雾化吸入器或干粉剂吸入,每次200~400μg,通常5~10min即可见效,疗效维持4~6h。口服后15~30min起效,一般用量2~2.5mg,每日3次。β2激动剂的缓释型及控释型疗效维持时间较长,用于防治反复发作性哮喘和夜间哮喘。 短效β2受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林等仍是最常用、最有效的平喘药,但不能有效穿过胞膜,故作用短暂。 长效β2受体激动剂如沙美特罗和福莫特罗 等具有较高的亲脂性和对β2受体的选择性,易于穿过胞膜而持续起效,福莫特罗既有亲水性又有中度亲脂性,因而起效迅速且作用时间长. 由于长期应用β2激动剂可抑制β受体反应性,致药效锐减,快速脱敏,肺功能下降,反常性支气管痉挛,气道反应性增高等,目前多主张间断使用,尽量避免长期规律用药。 3 抗胆碱药(Anticholinergics)   为非选择性拮抗剂。如溴化异丙托品,常规剂量雾化吸入后,3~30min起效, 90~120min作用达到高峰,持续3~8h。可与β2激动剂联合吸入治疗,使支气管舒张作用增强并持久,适用于夜间哮喘及痰多的哮喘患者。溴化异丙托品雾化吸入后,粘膜吸收较少,局部浓度较高,疗效较好,也不通过血脑屏障,全身副作用较少. 噻托嗅胺:选择性抑制支气管上的M1和M3受体,引起支气管平滑肌舒张和腺体分泌减少.。多中心随机对照研究,结果证实噻托溴胺吸入治疗COPD其远期疗效优于异丙托溴胺和长效β2-受体激动剂,副作用亦较上述二药少。因噻托溴胺疗效肯定,副作用少,且具有半衰期长的持点,只需一天一次吸入,故欧洲和北美噻托嗅胺已取代异丙托嗅胺成为治疗COPD的基本药物. (二)抗炎药物 1 糖皮质激素 是治疗急性严重哮喘、慢性哮喘的首选药物。长期持续吸入激素类药物,是针对反复发作哮喘的“治本”方法之一。主要有全身(口服和静脉注射)和吸入 两种途径。口服常用泼尼松和泼尼松龙,通常用于急性发作、病情较重或严重哮喘发作的病人,可采用大剂量、短疗程。   吸入激素由于剂量小,在气道形成有效浓度,直接作用于气道,而到肺泡后很快被酶破坏,进入血液后又被肝脏灭活,没有明显的全身副作用。常用的品种有丙酸倍氯米松(必可酮)和丁地去炎松(普米克);借助定量雾化吸入器或干粉吸入,有局部抗炎作用,常需连续、规则吸入1周后方能奏效。因此,哮喘急性发作时应与β2激动剂或茶碱类合用。先吸入β2激动剂5~10min后再吸入糖皮质激素。 2 白三稀拮抗剂 白三稀可引起支气管平滑肌收缩、浆液分泌增多及嗜酸细胞趋肺等强烈炎症反应。临床应用的LT拮抗剂主要为其受体拮抗剂扎鲁斯特和孟鲁斯特,二者可有效控制症状。改善肺功能,与吸入皮质激素有协同作用,可减少后者的用量,特别适用于运动性哮喘和阿司匹林诱发哮喘,口服每日1~2次。 3、抗过敏药物 抗过敏药物可抑制肥大细胞和嗜碱粒细胞的凝集,同时抑制其释放组胺等介质,无抗胆碱或5-羟色胺的作用,主要治疗I型变态反应引起中度支气管哮喘,并且有预防作用,临床上使用的有色甘酸二钠、克敏能、曲尼司特等。抗组胺药(Antihistamines) 酮替酚(ketotifen)4、其它药物   利多卡因   环孢素a   氨甲喋呤   秋水仙碱   大剂量免疫球蛋白   白细胞介素(1l-10)   基因治疗 二、慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease,COPD):一)定义:是一种以不完全可逆的气流受限 为特征的肺部慢性疾病,气流受限不完全 可逆,呈进行性发展,与肺部对有害气体 或有害颗粒的异常炎症反应有关。 r COPD与慢性支气管炎、阻塞性肺气肿密切相关r 支气管哮喘气流受限具有可逆性,不属于COPDr 一些已知病因具有特征病理表现的气流受限疾 病,如肺囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎、 闭塞性细支气管炎均不属于COPD二、病因r 吸烟 (smoking)r 职业性粉尘和化学物质r 大气污染(air pollution)r 感染是COPD发生发展的重要因素r 蛋白酶-抗蛋白酶失衡r 其他因素COPD的病程分期: 急性加重期:指在疾病过程中,短期内出现咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重,痰量增多,呈脓性或黏液脓性痰,或伴发热等症状。 稳定期 :患者咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息症状稳定或症状轻微。 COPD病理学特点 气道 气道 结构 气道 粘膜纤 炎症 改变 毛功能 阻塞 障 肺泡破坏,上 炎症细胞数 皮增生,腺体 平滑肌收缩,胆 量/活性增 过度增大,杯 碱能释放增加, 粘液过度分泌 加 状细胞变形, 粘液粘性增加 IL-8, TNF?, 气道高反应性, 气道纤维组织 弹性收缩降低 减少纤毛转运 LTB4提高 增生 粘膜损伤 粘膜水肿 症状临床表现(Clinical situation) 慢性咳嗽 终身不愈 晨间咳嗽明显 夜间可有咳嗽 慢性咳痰 任何形式 气短、呼吸困难 进行性 喘息和胸闷 持续性 活动后加重 呼吸道感染后加重 危险因子暴露史 吸烟 职业性粉尘和化学物质 来源于烹调和燃料的烟雾 鉴别诊断 喘息型COPD 支气管哮喘 常见于幼年或青年 发病年龄 多见于中、老年个人或家族过敏史 常无 常有主要临床特征 先咳后喘,缓解期 先喘后咳,表现为 也有症状,急性期 发作性哮喘,常有 加重,单纯支气管 诱发因素,支气管 舒张剂治疗往往效 舒张剂可迅速缓解 果不佳,需积极控 症状。 制呼吸道感染 。 治疗(Therapy)- 稳定期治疗治疗目标 r 防治病因 r 缓解症状 r 减慢肺功能衰退 r 减少急性发作和医院就诊 r 改善生活质量r 疾病教育:戒烟、脱离污染环境r 药物治疗r 非药物治疗 COPD稳定期治疗-非药物治疗r 长期家庭氧疗: 提高生活质量和生存率 氧疗指征: 给氧流量:1~2L/min ;吸氧时间:15h/dr 康复治疗:理疗、肌肉锻炼、营养支持、气 功r 手术治疗:肺大疱切除术、肺移植术 COPD稳定期治疗-药物治疗r 支气管舒张剂:稳定期的主要用药。 ?2 受体激动剂:沙丁胺醇、特布他林、沙美特 罗、福莫特罗 抗胆碱能药:异丙托溴铵 茶碱类:氨茶碱、多索茶碱r 祛痰药:沐舒坦、羧甲司坦r 其他药物:疫苗、免疫调节剂、抗氧化剂 治疗—急性加重期的治疗1. 确定急性加重的病因及病情严重程度COPD急性加重的常见诱因:r 呼吸系统感染r 气道痉挛r 排痰障碍r 合并心功能不全、气胸、返流误吸r 其它:不适当吸氧、镇静剂或利尿药,呼吸肌疲 劳等病。 治疗—急性加重期的治疗2.根据病情严重程度决定门诊或住院治疗3.支气管舒张剂:同稳定期4.控制性低浓度吸氧:氧浓度28%~30%5.抗生素:有感染征象时,根据药敏选择抗生素6.糖皮质激素:可考虑强的松30~40mg/d, 或静 注甲基强的松龙,连续5~7天。7.并发症治疗:如呼吸衰竭、心衰等见相关章节 院外治疗 对于COPD加重早期,病情较轻的患者可以在院外治疗,但需注意病情变化,及时决定送医院治疗的时机。院外治疗包括适当增加以往所用支气管舒张剂的剂量及频度。若未曾使用抗胆碱药物,可以用异丙托溴胺或噻托溴胺吸入治疗,直至病情缓解。全身使用糖皮质激素对加重期治疗有益,可促进病情缓解和肺功能的恢复r COPD加重期主要的治疗方案如下:1.根据症状、血气、胸片等评估病情的严重程度2.控制性氧疗:氧疗是COPD加重期住院患者的基 础治疗。无严重合并症的COPD加重期患者氧疗 后易达到满意3.抗生素: 表 慢性阻塞性肺疾病(COPD)住院患者应用抗生素的参考表 组 别 病原微生物 抗生素 青霉素、β内酰胺/酶抑制剂(阿莫西I级及Ⅱ级COPD急 流感嗜血杆菌、肺 林/克拉维酸)、大环内酯类(阿奇霉素、性加重 炎链球菌、卡他莫 克拉霉素、)、第1代或第2代头孢菌素 拉菌等 (头孢呋辛、头孢克洛)、多西环素、左 氧氟沙星等,一般可口服Ⅲ级及Ⅳ级COPD 流感嗜血杆菌、肺 β内酰胺/酶抑制剂、第二代头孢菌素急性加重 无铜 炎链球菌、卡他莫 (头孢呋辛)、氟喹诺酮类(左氧氟沙星、绿假单孢菌感染 拉菌、肺炎克雷白 莫西沙星、加替沙星)、第三代头孢菌危险因素 菌、大肠杆菌、肠 素(头孢曲松、头孢噻肟)等 杆菌属等Ⅲ级及Ⅳ级COPD 以上细菌及铜绿假 第三代头孢菌素(头孢他啶)、头孢哌酮急性加重有铜绿 单孢菌 /舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺假单孢菌感染危 培南、美洛培南等,也可联合用氨基糖险因素
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