淋巴细胞发育进展张毓

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1、淋巴细胞发育研究进展北京大学医学部免疫学系张毓zhangyu007@bjmu.edu.cnTSCCD4RTEDNPre-TCRDPTCRCD4CD8TCRTCRCD8CD4SPTCRCD4CD4b-selectionPositiveselectionNegativeselectionFunctionalmaturationTCR-brearrangementTCR-arearrangementTCRCD8CD8SPCD8RTEDevelopmentofThymocytesDoublenegativeDoublepo

2、sitiveSinglepositive胸腺T细胞发育过程及主要事件OriginofThymicSeedingCellsCLP：Lin-Sca-1+c-kit+IL-7R+TSC来源于CLP吗？NotchSignalandT-lineageCommitment受体:Notch1-4；胸腺细胞表达Notch1-3；全部效应由Notch1介导配体：Dll1，3，4，Jagged1，2；胸腺上皮细胞表达全部配体；Dll4可能为生理性配体信号转导：ADAM蛋白酶活性水解Notch胞外区，presenilin依赖的g分泌酶进

3、一步切割释出胞内区（Notch-IC）；Notch-IC入核，与CSL（或RBPJ）结合，并招募共激活分子MamL，发挥转录调控作用T系定向：始于DN1，完成于DN3；绝对依赖Notch1信号LineageSpecification:abvsgdTCell始于DN2，完成于DN3gd选择：类似b选择，上调CD27，CD5，但不上调CD4，CD8TCR类型对分化方向的影响：RAG-deficientDN3转染TCRgd或TCRb本质可能为信号强度差别：配体依赖或张力性信号Sox13对分化方向的影响：基因缺陷导致gdT

4、细胞发育障碍；过表达影响abT细胞向DP阶段发育MigrationofDevelopingThymocytes胸腺定植：CCL25-CCR9皮质区向外：SDF1-CXCR4CCL25-CCR9皮质区向内：CCL25-CCR9？皮质到髓质CCL19/CCL21-CCR7迁出胸腺S1P-S1P1细胞增殖：DN110次DN24次Pre-DP8次AireandNegativeselection自身免疫性多内分泌腺病-念珠菌病-外胚层营养不良APECED慢性皮肤粘膜白色念珠菌病甲状旁腺功能减退肾上腺功能不全Autoimmun

5、eRegulator(Aire)Aire缺陷与自身免疫Aire驱动TSA在髓质区胸腺上皮细胞中表达OVA-specificTCR/insulinpromoter-drivenOVA双转基因鼠模型Aire作用机制调控TSA表达促进mTEC凋亡并非所有TSA的胸腺表达都受Aire调控，如C反应蛋白、谷氨酸脱羧酶67等。a胞衬蛋白、二硫化物异构酶A2等的表达并不依赖于Aire，但Aire缺陷鼠依然表现出针对这些抗原的自身免疫应答。Aire影响mTEC抗原加工提呈Aire参与SPT细胞发育调控Aire参与外周免疫耐受诱导C

6、D45-gp38-MHCII+EpCAM+细胞诱导T细胞凋亡Aire的其它功能？胸腺器官生成cTEC和mTEC来自共同前体K5-K8+cTECK5-K8+K5+K8+K5+K8-mTECmTEC发育B淋巴细胞发育CLPPre-pro-BPro-BPre-BSelf-ReactiveBImmatureBMatureBT2T1Lin-c-kit+IL-7R+B220+CD19+CD43+CD43-Pre-BCR+IgM+IgD-IgMhiIgD-CD21-CD23-B220+CD19-IgMloIgDhiCD21int

7、CD23+IgMhiIgD+CD21+CD23+apoptosisE2AEBF1Pax5ReceptoreditingDHtoJHVHtoDHJHVLtoJLIggenerearrangementsPlasmacellCD19loCD138+Pax5Bcl-6Blimp-1Xbp-1E2A:调控多种B系基因表达，缺陷导致B细胞发育阻滞于CLP阶段EBF1：E2A的主要靶基因，同时受IL-7/Stat5信号调控Pax5：激活B系基因，如CD19、Ig-a，同时抑制非B系基因，如Notch1。对诱导和维持B系定向至关重

8、要B细胞定向分化的转录调控E2APax5EBFIdIL-7/Stat5滤泡B细胞和边缘带B细胞分化FO：IgM+IgDhiCD23+CD21intMZ：IgMhiIgD+CD23-CD21hiBCR信号强度：Aiolos，负调控，FO增加CD21，正调控，MZ增加Notch2信号：MZB细胞缺失BAFF：T2，FOB细胞缺失阴性选择中的一些问题Anergy的