人类朊蛋白疾病医学

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1、人类朊蛋白疾病人类朊蛋白疾病为人类所患的可传递性海绵性脑病(transmissiblespongiformEncephalopathies，TSEs)，包括:库鲁(Kuru)病、散发型Creutzfeldt-Jakob病(sCJD)、家族性Creutzfeldt-Jakob病(fCJD)、医源性Creutzfeldt-Jakob病(iCJD)、Gemtmann-Straussler-Scheinker病(GSS)、致死性失眠(FatMInsomnia，兀)，以新型变异型Creutzfeldt-Jako

2、b病(nvCJDorvCJD)1朊蛋白概述人类朊蛋白病的病原是一种抵抗蛋白酶消化的蛋白，这种蛋白被Prusiner命名为朊蛋白(pfionprotein，PrP)，意指是一种具有蛋白特性的传染源。PrP是由宿主染色体基因正常编码的一种蛋白，具有两种表现型：非病原型(细胞型)朊蛋白(PrPc)及病原型(异常型)朊蛋白(PrPsc)它们具有相同的氨基酸序列，但生物化学特性完全不同，从PrPc转变为PrPsc包括人类朊蛋白基因的一系列突变过程，最初的突变局限于一个神经元，一旦一个传染单位产生后，PrPsc与

3、PrPc通过蛋白问相互作用，以PrPsc为模板，转化成一种新的分子形式。神经元中含有最高浓度的PrP，在其他外周组织包括肺、肾脏、前列腺、白细胞、血小板中也检测到少量低浓度的PrP，最近的免疫组化研究证明，在神经肌肉接头处有朊蛋白的存在，并发现PrP可自中枢向外周的轴索转运。PrPc的正常生理功能尚不明了，但已有初步的证据表明它在突触信号转导和铜离子的结合中起到一定作用。朊蛋白病的特点①该类疾病既是传染病，也是遗传病，还可以是个案病例。PrPsc作为致病因子，可经口或多种医疗操作等途径进行传播，经上述

4、可能的发病机制而致病。②朊蛋白病可跨种属屏障传播。朊蛋白病在不同种属问进行传播比较困难，所需致病因子量大，潜伏期较长，这种现象称为种属屏障。但朊蛋白病可跨种属屏障传播，如疯牛病可从牛传染给人，使人患疯牛病。③朊蛋白病的致病因子PrPsc的扩增与分子生物学的中心法则相抵触。PrPsc不含核酸，它通过与PrPc相互作用，诱导后者变构而转变成PrPsc，从而实现自身增殖，其增殖过程不涉及核酸复制，与中心法则明显相左。④PrPsc蛋白质折叠不遵循经典Anfinsen原理。⑤在病变的脑组织中不出现伴随的免疫斗士

5、白细胞，免疫系统不能识别具有相同序列但构象不同的两种朊蛋白。PrP的发病率较低，全世界范围内大约每年每百万人中有1人发病，没有明显的性别差异。由于大部分病例疾病的进展较迅速，故年发病率和年死亡率是基本相同的。人类朊蛋白疾病根据流行病学特点，大体可分为散发性、遗传性及获得性三种类型。散发性朊蛋白病最为多见，约占总发病率的90％，遗传型朊蛋白病约占9％，获得性朊蛋白病临床发病率低，约为1％。2流行病学特点3散发性朊蛋白病3.1散发型Creutzfeldt-Jakob病3.1.1临床表现与诊断：sCJD是最

6、常见的散发的非家族性的人类朊蛋白疾病，传统意义的sCJD临床症状包括早期的精神混乱和进行性的记忆减退，很快进展为合并共济失调的皮质性痴呆、肌阵挛等，脑电图显示典型的周期性同步放电。sCJD可括多种神经系统症状和体征，如全身或局部的肌无力、痛性周围神经病、舞蹈样动作、幻觉、皮质盲、原发性语言障碍，核上性眼外肌麻痹、手部失认综合征等，疲劳、头痛、头晕、睡眠障碍、行为异常等症状可加速皮质性痴呆的进展。在疾病早期，因为共济失调的影响，患者的活动受限，易于跌倒，疾病的中晚期可出现肌阵挛、肌跳，额叶释放征，刺激相

7、关的肌阵挛是疾病中晚期的特征性症状。少数病例可出现幻觉和痫性发作。病程平均为4-5个月，多死于各种并发症。脑电图通常表现为周期性或假周期性发作的三相波，或慢波背景上出现的O.5—2.0Hz的尖波(periodicsharpwavecomplexes，PSWCs)；但至少30％的病例没有这种特征性的表现，异常脑电图的检出有一定的时间窗，在疾病的早期和晚期较难出现，定期的脑电图检查是非常必要的。脑脊液检查大多正常，可伴有蛋白轻度升高，脑脊液中检测到14.3.3蛋白有助于本病的诊断。大约10％的病例在MRI

8、的T2WI上基底核区表现为高密度影。3.1.2病理变化sCJD的主要病理特征为皮质灰质的空泡化，通常被称为海绵样变。光镜下的空泡在电镜中显示为局灶性的轴突和树突肿胀，突触结构的减少，异常膜结构的增加。这种病理改变主要出现于皮质灰质，但也常在皮质下深部白质结构发现病变。sCJD的海绵样改变主要位于大脑新皮质、海马下脚、尾状核、壳核、丘脑、小脑皮质的分子层。在sCJD及其他的朊蛋白疾病的病灶中常见神经胶质增生，但没有炎性反应。sCJD患者的脑组织中很容易检测