w.13.细胞衰老与凋亡

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1、第十三章细胞衰老与凋亡第一节细胞的衰老.又称老化，指细胞随着年龄的增加，机能和结构发生退行性变化，趋向死亡的不可逆的现象。.衰老和死亡是生命的基本现象，衰老过程发生在生物界的整体水平、种群水平、个体水平、细胞水平以及分子水平等不同的层次。一、人体细胞的动态分类：1.更新组织：如上皮细胞、血细胞。构成更新组织的细胞可分为３类：①干细胞、②过渡细胞、③成熟细胞。2.稳定组织：可补偿性增生，如：肝、肾细胞。3.恒久组织：细胞不再分裂，如神经、骨骼、心肌细胞。4.可耗尽组织：如人类的卵巢实质细胞。二、细胞衰老的特征（一）形态变化核增大、染色深、核内有包含物染色质凝聚、固缩、碎裂、

2、溶解质膜粘度增加、流动性降低细胞质色素积聚、空泡形成线粒体数目减少、体积增大高尔基体碎裂包含物糖原减少、脂肪积聚核膜内陷（二）分子水平的变化1.DNA：复制与转录受阻，端粒DNA、mtDNA缺失。DNA氧化、断裂、缺失和交联，甲基化程度降低。2.RNA：含量降低。3.蛋白质：含成下降，发生修饰、交联。4.酶分子：活性中心被氧化，金属离子丢失，酶分子的二级结构，溶解度，等电点发生改变，酶失活。5.脂类：不饱和脂肪酸被氧化。三、细胞衰老的分子机理（一）遗传论学派1、细胞有限分裂学说细胞寿命Hayflick的界限——细胞最大分裂次数，是指这种细胞在体外培养下所能进行分裂次数的极

3、限，这个极限实质上与该种动物的平均寿命呈明确成正比关系。例:胚胎成纤维细胞的Hayflick界限，龟为90~125，人为40~60，鸡15~35，小鼠是14~28。其次细胞所能分裂的次数与提供细胞的个体年龄呈反比关系。例:人类成纤维细胞：胚胎在50左右，婴儿30~40，成人的10~20，这些培养细胞若放在196℃液N中冷冻保存，当复苏后再培养，其所能进行的分裂次数仍是最大分裂次数减去已分裂过的次数，由此表明细胞衰老过程完全是按照预定程序进行的。细胞增殖次数与端粒DNA长度有关：体细胞中的端粒酶活性被抑制，chr端粒DNA序列随分裂次数增加而递减，当其长度缩短到某临界值，则

4、有信号指令使该细胞脱离细胞周期。体细胞中的TRFs（端粒限制性片段）长度是5~11kb，每一步约缩短10~50bp左右，因此有人说，端粒序列缩短消减是正常体细胞复制老化的有丝分裂钟。而生殖细胞和癌细胞中，端粒酶活性不受抑制，能维护其序列长度，因此具有永生分裂能力。癌细胞之所以在体外培养下能无限传化增殖，是因为其细胞核中的chr组型和遗传特性皆发生了本质性的变化故不受Hayflick的界限的规律支配。2、重复基因失活学说：如哺乳动物rRNA基因数随年龄而减少。3、衰老基因学说:.子女的寿命与双亲的寿命有关；.各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命；–成人早衰症：平均39岁

5、时出现衰老，47岁生命结束；–婴幼儿早衰症：1岁时出现明显的衰老，12~18岁生命结束，–早衰症患者体内解旋酶发生突变。（二）差错学派1.生物大分子合成错误成灾假论：催化合成细胞内发生过程的微少错误通过酶————核酸模板合成的合成循环可能迅速扩大，引发大量连续性错误，最终导致细胞代谢功能降低，衰老因子和有害代谢废物的累积，酿成衰老和死亡。代谢废物积累：如：脂褐质2、自由基攻击：细胞中的生物氧化过程会产生一些高活性的副产品和中间产物，它们都带有未配对的自由电子，故称为自由基，自由基能随机性损伤多种细胞组分，导致细胞结构和功能的衰败（如衰老因子的积累，细胞膜磷脂的损伤，蛋白质

6、的变性及DNA复制错误）从而引起细胞衰老。活性O基团或分子（ROS）有：·O2超氧自由基、H2O2过氧化氢、·OH羟自由基。正常细胞内存在清除自由基的防御系统：–酶系统：超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)；–非酶系统：维生素E，醌类等电子受体。第二节细胞凋亡死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。一、细胞死亡的方式（一）细胞坏死（necrosis）：是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应:早期表现为细胞膜破坏，线粒体肿胀。继而溶酶体破裂,细胞内容物流出,

7、引起炎症。（二）细胞凋亡（cellapoptosis）：Kerr（1972）最先提出，与细胞坏死的区别是：①细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体；②凋亡小体内有结构完整的细胞器；③不引起炎症；④线粒体无明显形态变化，溶酶体活性不增加；⑤内切酶活化，DNA有控降解，凝胶电泳图谱呈梯状；⑥凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。胸腺细胞正常凋亡胸腺细胞正常凋亡（三）细胞程序性死亡动物细胞在正常生理控制下，按照内在的发育程序分别在特定发育阶段自发衰亡，称为细胞程序化死亡（programmedcelldeath）（PCD），或称细