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《中山大学药理学课件抗恶性肿瘤药》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。
1、第四十六章 抗恶性肿瘤药第一节抗肿瘤药的药理学基础恶性肿瘤是目前世界上死亡率较高,危害性较大的一种常见病.虽然它的病因,发病原理尚未完全清楚,但采用手术,放射,药物,免疫疗法,它们或多或少能够起到缓解和延长生命的作用.目前对恶性肿瘤的治疗已从姑息治疗向根治过渡一细胞增殖动力学简介1增殖周期(细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期).(一)根据细胞生长繁殖的特点,肿瘤细胞可分为二类细胞群增殖细胞群增殖周期的各期细胞,能够周而复始地进行增生繁殖,使肿瘤不断增大,称为增殖细胞群.增长迅速的肿瘤,其生长比率(GF)较大,对药物敏感
2、;增长缓慢的肿瘤,其生长比率(GF)较少,对药物不敏感..非增殖细胞群;指的是静止期细胞,无增殖力细胞(已分化细胞)和死亡细胞等三部分.静止(G0)期细胞:指暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发的根源,对药物不敏感.2增殖周期中的细胞分期在增殖周期细胞群生长繁殖的过程中,可以发生一系列的生物化学和生物学的变化.根据这一变化又可将此期细胞分成为四期:G1：DNA合成前期合成DNA的准备时期.S：DNA合成期DNA复制的时期G2：DNA合成后期为有丝分裂作准备M：有丝分裂期细胞一分为二3细胞周期的调控因素正性调节蛋白质p53Rb等基因负性调节周期素/
3、cdksDD+E周期素/cdksA周期素/cdksBG1S(DNA合成)G2M(有丝分裂)检查点1检查点24细胞凋亡体内细胞在特定的细胞外信号的诱导下，其死亡途径被激活，于是在有关基因的调控下发生死亡，细胞的这种死亡方式称为程序性死亡（PCD)，又称细胞凋亡（apoptosis)细胞凋亡与肿瘤相关性细胞的生存基因和自杀基因表达的平衡结果，决定着细胞的命运和细胞的死亡期限。一旦细胞的增殖或细胞凋亡发生异常，均可导致细胞的恶性转化。癌基因、原癌基因和抑癌基因是决定或调节细胞生存或细胞凋亡的重要因素。细胞凋亡信号传递系统的紊乱也影响细胞死亡的过程。
4、bcl-2能广泛地抑制细胞凋亡,其高表达与多种肿瘤有关。免疫组化显示bcl-2基因产物在人前列腺癌、胃肠肿瘤等肿瘤组织中的表达水平高于邻近组织。体外实验表明：细胞周期阻滞剂和DNA复制阻滞剂均可诱发肿瘤细胞发生明显凋亡。APO-1抗原分子在转化的淋巴瘤白血病细胞株上呈高表达，用抗APO-1抗体处理后，可使淋巴瘤白血病细胞凋亡，而其它细胞不发生凋亡。观点：肿瘤细胞可能起源于本应走向 凋亡而未能发生正常凋亡的细胞。（1）“凋亡细胞”的继续生存直接影响到 细胞数目的持续增长。 （2）本应凋亡的细胞如未按时凋亡，则 这种“老化”细胞的染色体会不稳定
5、、 基因易突变，对致癌物的易感性升高， 从而增加了恶变概率。癌前病变和肿瘤往往是细胞增殖与凋亡关系失调可表现为：（1）细胞增殖力加强细胞凋亡受抑；（2）增殖无明显加强，但凋亡却明显抑制；（3）增殖和凋亡都增强，但增殖>>>凋亡，细胞数不断上升。其它与肿瘤发生相关的因素细胞增殖失控与端粒酶*细胞分化侵袭和转移肿瘤抑制基因的失活原癌基因的激活(c-fos;IL-2;c-myc)，随着对端粒分子组成结构的阐明，端粒对维护染色体完整性的功能已不是一个笼统的概念。活跃在细胞中枢并当担着延续生命重任的染色体DNA其实面临的是一个“危机四伏”的境界，它对外
6、要抵御核酸酶等各种因素袭击，对内则有一个难以“自圆其身”的所谓“末端复制问题”。端粒的功能染色体DNA的末端复制问题：3’5’5’3’RNA引物５’3’RNA引物水解即DNA复制过程不能"自始至终"完整地复制整个线性染色体，而是每次都在其5'末端留下一个空缺未能填补（即RNA引物降解），如果细胞没有办法添补这些空隙，染色体DNA将随着每一次的细胞分裂而不断缩短，直至这种缺隙侵蚀到染色体的结构基因而使细胞消亡。3’5’5’3’RNA引物水解端粒染色体DNA端粒对外:抵御核酸酶等外界对内:染色体DNA的因素的袭击末端复制问题保护染色体结构和功能的
7、完整性染色体端粒的存在正是扮演了一个卫士的角色，它就象是一个尽忠职守的“生命卫士”，不但避免了外界因素的入侵，而且在复制过程中，把基因组序列包裹在内部，以牺牲自身而避免染色体结构基因被侵蚀，从而防止了遗传信息的丢失，维护了染色体结构和功能的完整性。端粒酶与细胞存亡端粒酶端粒端粒酶催化端粒不断延长，从而抵消因染色体复制、细胞分裂导致的端粒缩短，使得染色体DNA完好无损，细胞能够顺利地分裂繁殖。正常人体细胞缺乏端粒酶活性。与其他有端粒酶活性的生物体细胞相比,人体细胞具有很长的端粒。人的胚胎细胞具有明显可探测的端粒酶活性。人的端粒与端粒酶端粒染色体
8、DNA端粒端粒酶端粒酶胚胎期“人体细胞中端粒酶合成和延长端粒的作用是在胚系细胞中完成的，当胚胎发育完成以后，端粒酶活性就被抑制 。即在胚胎发育时期获得的端粒，应已足
