药理学 46_抗恶性肿瘤药

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1、第四十六章抗恶性肿瘤药AntineoplasticDrugs恶性肿瘤：死亡率排名第二儿童肿瘤发病率在逐渐升高。在5-10岁儿童中，恶性肿瘤在造成死亡病种中排名第一位。提高肿瘤防治水平和寻找治疗肿瘤的新方法已成为现代医学所面临的最大挑战。恶性肿瘤:人类死亡的元凶现代医学面临的重要挑战之一良性恶性肿瘤(tumor)Carcinoma癌Sarcoma肉瘤Leukemia白血病癌症(cancer)Cancer恶性肿瘤病因学研究与抗癌新机制发现了细胞周期的关键分子调节机制——1.LelandHartwell(1939-,USA);2.Pa

2、ulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)1232001年Nobel生理学或医学奖获得者细胞周期控制点学说（checkpoint）chemicalphysicalvirustumorsuppressorgeneOncogene+-Genes增殖基因被开启或激活抑癌及分化基因被关闭或抑制无限增殖状态InhibitingtheformationofbloodvesselsAngiogenesis:Cancercells—growthfactors—endothelialcells—formne

3、wvesselsDr.Folkman’sWar:Angiogenesisandthestruggletodefeatcancer恶性肿瘤治疗的新药物肿瘤细胞凋亡诱导药肿瘤细胞诱导分化药（如维A酸）新生血管生成抑制药（Avastin，04-02-26）抗肿瘤侵袭及转移药生物反应调节药（如干扰素、Gleevec）肿瘤耐药性逆转药纳米药物（抗体包衣、高分子包裹、磁性）恶性肿瘤的传统治疗方法•手术•放疗•化疗（药物治疗）•(中医治疗)里程碑----------------------------------------------194

4、0s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s环磷酰胺、氟尿嘧啶1970s顺铂、阿霉素1990s紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗----------------------------------------------人类用药治疗恶性肿瘤已有数千年历史，先后筛选了50～60万种药物，现在临床有用的药物有50余种，是手术治疗与放射疗法的合理补充恶性肿瘤化疗史化疗适应证•造血系统恶性肿瘤：白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤•某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌•实体瘤术后或放疗后的巩固治疗，或有复发和播散

5、者•实体瘤已有广泛转移，不适于手术或放疗者第一节抗恶性肿瘤药的药理作用机制一、抗肿瘤作用的细胞生物学机制二、抗肿瘤作用的生物化学机制增殖期细胞数增长比率=（GF）　总细胞数GF大：对化疗药物敏感GF小：对化疗药物不敏感2.非增殖细胞群对药物不太敏感，是复发根源（G0期）（一）细胞增殖类群1.增殖细胞群：按指数分裂繁殖细胞增殖周期分为四期肿瘤细胞的增殖动力学SDNA合成期G2分裂前期M分裂期无增殖力细胞G0静止期G1合成前期（二）根据细胞增殖周期的药物分类1.周期非特异性药物(CCNSA)：杀增殖周期各期细胞及G0期细胞，如：多数

6、烷化剂、多数抗癌抗生素、氮芥、丝裂霉素等2.周期特异药物（CCSA）：对增殖周期某期有较强作用，对G0期细胞不敏感，如：抗代谢药：S期长春碱类：M期干扰核酸生物合成影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能调节激素平衡2.抗肿瘤药作用的生化机制第二节常用的抗恶性肿瘤药抗肿瘤药的分类根据药物化学结构和来源分烷化剂：氮芥，环磷酰胺抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基脲，阿糖胞苷抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱激素类药：地塞米松，他莫昔芬其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素一、烷化

7、剂具有活泼的烷化基团与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害1.本无烷化活性，在体内经P450代谢成有活性的磷酰胺氮芥，与DNA发生烷化2.恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤3.不良反应：骨髓抑制和出血性膀胱炎（分次给药、利尿药、应用美司钠）环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）二、抗代谢药干扰核酸代谢的药物：主要作用于S期抗叶酸类：甲氨喋呤，阿糖胞苷；抗嘌呤类：6-MP；抗嘧啶类：5-FU；核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲；甲

8、氨蝶呤（methotrexate,MTX）药理作用：又名氨甲蝶呤,化学结构与叶酸相似，抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。亦可抑制RNA和蛋白质的合成，延缓G1-S期，将细胞阻滞于G1期，因而作用有自限性。不易通过血脑屏障。血药浓度与骨髓毒性密切相