药理学课件49_抗恶性肿瘤药

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1、Chapter49抗恶性肿瘤药AntineoplasticDrugs学时：2要求：掌握抗恶性肿瘤药的分类、代表药物、作用原理和主要不良反应。了解细胞增殖动力学与肿瘤化疗的关系。Chapter49抗恶性肿瘤药恶性肿瘤是常见病。治疗方法：手术治疗：放射治疗：使1/3未转移早期病人治愈。化学治疗：对某些如绒癌，急淋，恶淋，睾丸肿瘤选择性差。免疫治疗：疫苗，细胞介导，白介素-2，干扰素α。基因治疗：（研究阶段，有应用前景）基因重组→定向导入；阻断有害基因信息表达；抗血管生长基因治疗（血管抑素，内皮抑素）。一、细胞增殖周期：生长比率（growthfraction，GF）GF=增殖细胞

2、/肿瘤全细胞GF⋍1增长迅速，对药物敏感。GF=0.5～1增长缓慢，如慢性实体瘤。增殖周期为：G1—DNA合成前期；S—DNA合成期；G2—DNA合成后期；M—分裂期；G0—静止期细胞（复发根源）。无增殖力，已分化的细胞—少；死亡细胞。抗肿瘤药物的分类：按增殖周期分（一）周期特异性药物（cellcyclespecificagentsCCSA）仅对增殖周期的某一期有较强的作用。如：作用于S期：羟基脲，阿糖胞苷，MTX作用于M期：长春新碱，长春碱作用于G2,M期：紫杉醇（二）周期非特异性药物（cellcyclenon-specificagentsCCNSA）可杀灭各期细胞。如：

3、烷化剂，抗癌抗生素#按其作用机制分如：影响DNA结构及功能的药物；干扰核酸代谢的药物；抑制蛋白质的合成的药物；影响激素平衡的药物。本教材分类（5类）一、抗代谢药二、干扰蛋白质的合成与功能的药物三、嵌入DNA干扰转录过程的药物四、影响DNA结构与功能的药物五、影响体内激素平衡的药物二.常用抗恶性肿瘤药（一）抗代谢药与叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱化构相似，从而干扰核酸，尤其DNA生物合成，周期特异性（S期）药物。*甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）化构似叶酸——抗叶酸药p.o.或iv.，蛋白结合50%，不易透过血脑屏障，>90%肾排，t1/28～10h。1.抑制二氢叶酸还原酶

4、→四氢叶酸↓→脱氧胸苷酸合成受阻→影响DNA合成。2.抑制嘌呤核苷酸的合成→干扰RNA，蛋白质合成。*[体内过程]：小剂量口服吸收较好，增加剂量吸收率下降；可肌内或静脉给药。分布广，但不通过血脑屏障。鞘内注射可杀死CNS的瘤细胞，主要以原形肾排。[临床应用]：急性淋巴细胞白血病，绒癌，也用于银硝病，也可作为细胞免疫抑制剂，用于同种骨髓、器官移植。[不良反应]：常见：骨髓抑制：WBC↓，血小板↓，全血象↓。救援疗法：为减轻MTX骨髓毒性，先用大剂量MTX，一定时间后给甲酰四氢叶酸，可减少毒性。其他：肾毒性、肝毒性、肺毒性、CNS毒性等。有堕胎作用，孕妇禁用。*巯嘌呤（merc

5、aptopurine6-MP）抗嘌呤药—S期。p.o.吸收不完全，起效慢，多作维持药。在体内转变为硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸→干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成。用于儿童急性淋巴细胞性白血病，大剂量对绒毛膜上皮癌有一定疗效。不良反应：较大剂量→骨髓抑制，消化道粘膜损害。抗药机制：抗药细胞缺少使之转变为硫代肌苷酸的酶或将硫代肌苷酸水解。*氟尿嘧啶（fluorouracil,5-Fu）抗嘧啶药，S期特异性药物。体内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5F-dUMP）→抑制胸苷酸合成酶→阻止dUMP转变为dTMP→影响DNA合成。同时，也可渗入RNA中干扰蛋白质合成—对其他各

6、期也有作用。iv.给药，t1/210～20’可进入脑脊液，大部分以CO2呼出。对多种肿瘤有效，尤实体瘤如直肠癌，乳癌较好，其他卵巢癌，胃癌，头颈部癌等也有效。不良反应：消化道，吞咽困难，WBC↓，血小板↓,贫血。*阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）抗嘧啶药，S期。体内转变为3磷酸胞苷→抑制DNA多聚酶→阻止DNA合成。也可掺入DNA中，干扰DNA复制。iv.代谢快，分布体内各组织，尿排。单用：缓解急性非淋巴细胞性白血病最有效的药物，也可用于急性单核细胞白血病。恶心，呕吐，严重的骨髓抑制等。羟基脲（hydroxycarbamide,hydroxyureaHU）抑制核

7、苷酸还原酶→阻止二磷酸核苷（NDP）→dNDP→抑制DNA合成（作用于S期）。治疗慢粒，真性红细胞、血小板增多症，黑色素瘤等。主要不良反应为骨髓抑制。二、干扰蛋白质合成与功能的药物*长春碱（VinblastineVLB）t1/219～25h。长春新碱（VincristineVCR）t1/285h。夹竹桃科长春花植物中提取的抗癌生物碱。干扰纺锤丝微管蛋白的合成；阻止微管装配成纺锤丝→细胞有丝分裂停止于中期—M期。周期特异性药物长春碱：睾丸癌，膀胱癌疗效好，常与强的松合用。长春新碱：霍奇金氏病，淋巴肉瘤，儿童急淋等。不