大环内酯类41氨基苷类

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1、第40章大环内酯类抗生素Macrolides滨州医学院药理教研室蒋王林1【目的要求】1、掌握大环内酯类抗生素的抗菌谱、抗菌作用及应用、不良反应；2、掌握红霉素、克拉霉素、阿奇霉素的抗菌特点；3、熟悉林可霉素类抗菌机制与应用；4、了解林可霉素、万古霉素的临床应用。2大环内酯类抗生素疗效肯定，无严重不良反应，常用作G+菌、G-球菌和厌氧菌等感染的首选药，及对β-内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。3第一代：天然产品包括红霉素及所有16元环药物难溶于水，胃内溶解慢，对胃酸不稳定，生物利用度低，胃肠道反应多。第二代：半合成产品克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素等提高对

2、酸稳定性，延长半衰期，生物利用度提高；抗菌活性、组织移行性增强，毒性低，不良反应少。第三代：新14元大环内酯类（酮内酯抗生素）泰利霉素等抗菌谱广，耐药性改善，抗菌活性增强。不引起MLS耐药4共同特点抗菌谱较广（与青霉素比），为抑菌药，与核蛋白体50s亚基结合，抑制蛋白质合成各药间有不完全交叉耐药碱性环境下抗菌活性较强，治疗尿路感染常需碱化尿液口服不耐酸，酯化衍生物可增加口服吸收率血药浓度低，组织浓度高，痰、皮下组织、胆汁中浓度高于血药浓度不易透过血脑屏障主要经胆汁排泄，进行肝肠循环毒性低微5大环内酯类抗菌谱1.G+金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等2.部分

3、G-脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌3.厌氧球菌4.非典型病原体军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌对产生β‐内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活性。通常为抑菌药，高浓度杀菌。6作用机制作用于细菌核蛋白体50s亚基,阻断mRNA位移，从而抑制菌体蛋白合成。是一种快速抑菌药。自1952年红霉素问世以来，已有100多种，其中进入临床的有20～30种，根据其来源和药动学规律可分为三代。714元大环内酯类阻断肽酰基t–RNA移位；16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应；与50S亚基上的L27、L22蛋白质结合，促使肽酰基t–RNA从核

4、糖体上解离。对哺乳动物核糖体无影响不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。作用机制8耐药机制产生灭活酶酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶靶位结构改变核蛋白体药物结合部位甲基化摄入减少、外排增多膜成分改变，药物进入菌体减少；金葡菌通过PNE24质粒产生能量依赖的主动外排系统，使14、15元环大环内酯类耐药。9红霉素erythromycin主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。效力不及青霉素，且易产生耐药性，但停药数月后，又可恢复其敏感性。可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。弯曲杆菌所致败血症或

5、肠炎、支原体肺炎、和军团病的首选药。代表药链霉菌培养液中提取获得10〔体内过程〕可被胃酸迅速破坏，主要在小肠上部吸收，多采用肠溶片或糖衣片。分布在胆汁中的浓度是血浆的10倍，能扩散进入前列腺并聚集在巨噬细胞和肝脏，炎症可促进组织渗透。〔不良反应〕胃肠道反应，静注可发生静脉炎。少数有肝损害，停药后恢复。个别有药疹、药热、耳鸣等。红霉素erythromycin11乳糖酸红霉素静脉滴注用，5%葡萄糖溶液稀释，勿用盐溶液稀释。依托红霉素也称无味红霉素，耐酸，口服吸收好，对肝脏损害强于红霉素。琥乙红霉素无味，耐酸，能通过胎盘屏障和进入乳汁。对肝脏的损害轻。硬质

6、酸红霉素耐酸，口服后释放出红霉素发挥作用。常用制剂12第二代大环内酯类克拉霉素（clarithromycin）罗红霉素（roxithromycin）阿奇霉素（azithromycin）罗他霉素（rokitamycin）13特点（与第一代大环内酯类相比）1.对胃酸稳定，生物利用度提高；2.血药浓度及组织浓度高；3.半衰期延长；4.抗菌谱更广，抗菌活性增强；5.有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；6.主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；7.不良反应较少14克拉霉素clarithromycin特点：抗菌活性强于红霉素，抗G+、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用在

7、大环内酯中最强，对酸稳定，口服吸收完全且迅速，不受进食影响。分布在组织中的浓度明显高于血中浓度；不良反应轻于红霉素。首过效应明显，生物利用度低。15阿奇霉素azithromycin抗菌谱>红霉素，增加了对G-菌的作用，且强于红霉素；对某些细菌有快速杀灭作用；口服吸收迅速、分布广泛、细胞内游离浓度高于同期血浆浓度约10～100倍；半衰期是大环内酯类中最长者，每天用药1次即可；不良反应轻。唯一15元环16泰利霉素全球第一个上市的酮内酯类药物是泰利霉素，这也是迄今为止用于临床的惟一酮内酯类药物。泰利霉素由赛诺菲安万特公司研制开发，2001年10月15日首次

8、在德国上市，商品名Ketek(肯立克)，上市后的第二年销售额达到了0.76亿美元。2004年，FDA批准泰利