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1、新药药代动力学中的若干问题孙瑞元241001安徽芜湖皖南医学院0553-5738350一新药药代学的现行规定1动物药代化学药,生物药:(资料27)1类全新:单次(3个剂量),多次,口服者加食物影响. CT曲线,药代特征,药代参数,组织分布,血浆蛋白结合.消除(尿,粪,胆),结构转化,药酶影响. 4类改根:单次为主. 2类新途,5类改根(第20条说明)速,缓,控释者,做单次多次中药,天然药:(资料28)1,4类:新单体有效成分:同化学药6类:(第8,9项说明,未提动物药代)2人体药代化学药,生物药
2、:1类全新:全做,单次,多次,3个剂量+临床2类新途:同上+临床3类国内新:单次,多次,(临床剂量)+临床4类改根:同上+临床5类改剂:特释做单次多次药代对比+临床中药,天然药:1类中有效成分单体:全做,同化学药*己获境外上市许可者:做人体药代+临床二药代学的基础背景1药代学药物代谢动力学,药动学,PK研究药物的吸收(A),分布(D),化学转化(M),消除(E)等体内过程的规律(ADME).2临床意义保障用药的有效性和安全性I期:决定给药方案,用法,用量,间隔时间 证实速释,缓释,控释特征. I
3、I期:肝功差,肾功差,老人,进食影响III期:种族,代谢物,对药酶的干扰3C-T曲线IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室4房室模型一室模型二室模型ka---吸收速率常数ke,k10--消除速率常数k12--1室到2室的kk21-----2室到1室的kVd---表观分布容积V1----1室的分布容积kakekak10k21k12VdV2V15药代动力学参数及其意义1吸收AUC反映吸收程度Ka反映吸收速度2分布Vd是表观分布容积.Vd接近0.1L/kg说明药物主要在血中Vd>>1L/kg则说明该
4、药有脏器浓集现象3消除包括排泄及代谢,ke,β是消除速率常数T1/2,T1/2β,CL反映药物的消除速度.4尿排率过大者,肾功能不佳时应注意减量或延时 过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用该药易出现药物相互干扰,联用时应注意5个体差异AUC,Vd及T1/2的变异系数大于50%者,临床用药时应注意剂量调控.AUC*AUCAUC*+AUC+四种曲线下面积AUCCmax,TmaxCp,TpC=D/VdVd=D/CVd=体内药量/血中浓度动物体重10kg A药10mgiv,血浓1mg/L,Vd=10L(
5、1L/kg)药物全身分布B药10mgiv,血浓10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)药物只在血中C药10mgiv,血浓0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg)药物浓集到某脏器实际上10kg动物不可能是1L或100L的容积,故称”表观分布容积”Vd表观分布容积C-T曲线lnC-T曲线一室(少见)二室(多数药物)三室(与内源物相近者)在lnC-T曲线中,便于直观分辨房室情况.决定用药间隔的半衰期:一室T1/2,二室T1/2β,三室T1/2γ现主张统一用T1/2z终末半衰期6数据的选择1)A
6、UC：有四种AUC(0-t)梯形计算值AUC(0-∞)梯形计算值AUC*(0-t)积分拟合值AUC*(0-∞)积分拟合值2)Cmax:有两种实测值(Cmax),拟合值(Cp)3)Tmax:有两种实测值(Tmax),拟合值(Tp)4)Vd:有两种以kg计算,如2L/kg以人计算,如120L7主要参数1)房室模型参数血样静注:零时血浓(C0)KeT1/2VdClAUC非静注:CpTpKaKeT1/2VdClAUC符合二房室模型者,还应报告T1/2αT1/2β尿样排出累加曲线,尿排总量,尿排率2)非房
7、室模型(统计距)参数FDA规定要报,DFDA规定生物利用度要报不受房室数的限制,客观性强,信息量少AUC(AreaUnderCurve)是梯形法计算的曲线下面积,与吸收量正比MRT(MeanResidenceTime)是平均滞留时间.与终末半衰期类似. VRT(VarianceofResidenceTime)是滞留时间的方差MAT(meanadsorptionTime)是平均吸收时间.与吸收半衰期类似.3)非线性模型的参数某些药物的消除有限速因素,当浓度很高时只能限速消除,不能按浓度比例消除,称
8、为”非线性药代“其模型方程是米氏方程:dC/dt=-Vm*C/(Km+C)其药代学特征是:静注的lnC-T曲线 开始血药浓度呈曲线下降,后来逐渐转成直线其药代参数是: Vm最大消除速率,反映限速时的消除速率Km米氏常数,反映曲线转变中点的血药浓度lnC-T曲线C-T曲线线性C-T图上恒为曲线线性lnC-T图上恒为直线非线性lnC-T图上曲线为主,低段趋直线非线性C-T图上直线为主,低段趋曲线9药代动力学特征线性或非线性动力学的比较 线性非线性AUC与剂量呈直线关系与剂量呈曲线关系 与剂量呈正比
