药代动力学参数的计算问题--孙瑞元

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1、药代动力学参数的计算问题孙瑞元上海中医药大学药物临床评价中心安徽药物临床评价中心Tel:0553-3366199Email:sunruiyuan12@21cn.comhttp//www.DrugChina.net一药代动力学的一般计算问题1计算软件国外:WINNOLIN,NOLIN,NOMEN,PKanalysis…等.数据严谨全面.要求用户选择数学模型,并给出初值.国内:DAS2.0,3P87/97,NDST21,PKBPN-1…等.人性化高,切合实用.根据数据特点自动选择数学模型.首先用残差法自动计

2、算初值.给出3种房室3种权重,共9种计算结果及图形.提示其中二种最佳结果,以便选用.注意:合法性,合理性,公认性.2评价指标(权重的意义)权重涉及曲线拟合的目标函数,误差平方和最小时,点线拟合最好(最小二乘方原则)PT曲线有C-T曲线及lnC-T两种.1)相对误差平方和(RE)RE=Σ(----)2=Σ[(C-Ce)2*1/C2]W=1/C2(1/CC):反映lnC-T曲线的拟合情况.C=0,或Ce≤0为时,应校正为Cmin/100.以免分母为0100差10与1差0.1的重要性相同(相对误差均为10%

3、),故照顾低浓度点多,T1/2较准确,峰点误差较大.CC-Ce2)绝对误差平方和(AE)AE=Σ(C-Ce)2=Σ[(C-Ce)*1]2W=1:反映C-T曲线的拟合情况.100差1与1差1的重要性相同(绝对误差均为1),故照顾高浓度点多,峰点较准确,T1/2误差较大.3)权重取1/C是折中办法,缺乏数学意义,较少用.4)权重取1/SDSD大则数据误差大,权重应较小,思路合理,但一条曲线无法计算SD,故只用于于群体药代学.注意:权重不同,所得参数也可能有差别.因此同批资料应采用同一房室数及同一权重.3数

4、据处理中的问题异常点可考虑不用,该点要加括号,并说明理由每条曲线中只能有一个点不用.1)离群值:同时间点的M±2.5SD之外者,可加(不用).但该点在前后点之中间者,则应留用.2)中间缺失数据:如凝血,溶血,或测不出.允许说明理由,该点加括号,不用.3)滞后现象:肠道吸收,缓释制剂崩解过慢.”滞后时间(lagT)”是药代学参数之一.严格地说,所有药物均有一定的滞后.4)尾点反跳:尾点对终末半衰期影响很大,反跳点宁可不用5)尾点测不出:尾点血浓低于最低限LLOQ时不应当作零,也不应只用有数据的组进行平

5、均.应由终末端钭率zeta按lnC-T回归求推算值Cnz⑴Cnz≥LLOQ时用LLOQ为预期值⑵Cnz低限取低限值推算点<低限取推算点不计该点不妥相当于取均数平台假象用均数出现平台假象离群值可不计未测出之点可测出之点最低检出限LLOQ滞后现象尾点反跳推算点4房室模型1)一级参数拟合数学模型所用的参数①宏参数(M

6、acroMath)易算初值静注及静滴非静注一室K,ke,ke,G,ka二室A,α,B,βA,α,B,β,G,ka,三室A,α,B,β,G,γ一般不用三室C=A*e-αt+B*e-βt(+G*e-γt)-G*e-kat②微参数(MicroMath)k10k21k12k13k31kaV难算初值kak10k12k21k31k13V1V2V32)二级参数由一级参数计算所得的参数V,CL(非静注时,吸收分值F未知,改用V/F,CL/F)lagT(非静注时,严格地说,总有滞后时间)AUC(0-t),AUC(0-∞)

7、(根据方程由积分法算出)RE,AE,R2,AIC,,t1/2α,t1/2β,t1/2γ,t1/2ka,3)扩充的参数AUC%(AUC(0-t)占AUC(0-∞)的百分比)R:C/Ce(实测C与拟合C的相关系数)C0(根据方程算出的零时血药浓度)SBC(施贝氏判据)注意:AUC.AUCi由于算法不同,常有一定差别.5统计矩1)传统参数注意勿与房室参数混淆.Cmax,Tmax,AUC实测值,单纯梯形法simplextrapezoidAUC(0-t)=Σ[(C2+C1)(t2-t1)/2]AUC(0-∞)

8、=AUC(0-t)+尾面积(Cn/λz)MRT,MRTi,VRT,VRTi,AUMC,AUMCi,(MAT)2)扩充参数尾点异常时NOLIN对zeta(z)进行了校正.现加符号z,以免与统计矩传统参数混淆.z(zeta),Nz(终末速率常数,及其组合号)Cnz,t1/2z(终末点血药浓度及其半衰期)AUCz,AUCzi,AUCz%(用z计算的AUC及AUCz/AUCzi的%)Vz,CLz(用z计算的表观容积及清除率)LTs,ka